CA4P

wudan2009

发现这个论坛里关于CA4P的内容还比较少，但是确实有人已经开始用这个药在自己身上试用，
下面我将能查阅到的相关资料拷贝上来。[localimg=213,300]1[/localimg]




考布他丁A-4 磷酸盐前药： CA4P
李洪雪1， 刘晓蓉2， 张文萍2， 张仓2， 孙宏斌1
（1． 中国药科大学新药研究中心， 江苏南京210009； 2． 南京圣和药业新药研发中心， 江
苏南京210038）
［关键词］ 抗肿瘤药， 植物； 磷酸盐类； 微管蛋白调节因子； 血管干扰剂； 考布他丁； CA4P； 临床试验
［摘要］ 考布他丁A-4 （CA4） 是从风车子科植物Combretum caffrum 中提取得到的抗肿瘤化合物。CA4P
为CA4 的磷酸盐前药， 属于血管干扰剂（VDA）， 可与微管蛋白结合， 选择性破坏肿瘤初生血管， 快速切
断肿瘤血液供应， 导致肿瘤中心区坏死。CA4P 目前已完成多项临床试验， 包括CA4P 单独用药及其与化
疗、放疗及血管生成抑制剂联合用药的临床试验。FDA 已批准CA4P 进入“快速通道”， 用于治疗未分化
甲状腺癌（ATC）。“CA4P ＋ 卡铂＋ 紫杉醇” 治疗ATC 的Ⅱ和（或） Ⅲ期临床正在进行中。
Combretum caffrum 系一种非洲灌木， 其根、
皮一直被当地的Xhosa 人用来治疗癌症。1973 年，
美国国家癌症研究所（NCI） 首次对该种植物进行
了采集[1]。1979 年， 亚利桑那州立大学的Pettit 教
授开始与NCI 共同对Combretum caffrum 中的化学
成分进行研究。至1987 年， Pettit 小组先后从中分
离得到了17 个考布他丁类化合物[2，3]。经筛选发
现， 在众多考布他丁类化合物中， 考布他丁A-4
（combretastatin A-4， CA4） 的微管抑制及体外细胞
毒活性最强[2]。由于CA4 的水溶性太差， 很难配
置合适的剂型用于临床， 其磷酸盐前药（combretastatin
A-4 phosphate， CA4P） 及其他结构改造物
应运而生。经过多年研究， 目前活跃于临床的考
布他丁类化合物主要有CA4P （Ⅲ期）、AVE-8062
（Ⅲ期） 及OXi-4503 （Ⅱ期）， 其中CA4P 被认为
有希望作为第一个考布他丁类药物开发上市。CA4
及CA4P 的结构式见图1。
CA4P 又名fosbretabulin （商品名： ZybrestatTM），
属于微管抑制型血管干扰剂， 目前由OXiGENE
公司进行开发。CA4P 主要适用于甲状腺癌、卵
巢癌、非小细胞肺癌等。除肿瘤外， CA4P 还对血
管增生性眼部疾病（如黄斑变性） 具有很好的疗
效[1]。CA4P 作为抗肿瘤药及眼部用药正进行临床
试验中； 此外， CA4P 作为糖尿病用药、抗银屑病
药、抗休克血管活性药正进行临床前研究。
药学研究
1 制剂研究CA4 在pH 7．4 的磷酸盐缓冲液中的
溶解度为0．039 g·L－1 （0．039 mg·mL－1）， CA4P 在
水中的溶解度为20 g·L－1 （20 mg·mL－1）。虽然相比
CA4， CA4P 的水溶性有了很大改善， 但其固有的
吸湿性仍是一个很大的缺陷。为此， OXiGENE 公
司开发出适合于临床的CA4P 单氨丁三醇盐
（CA4P·tris， 又名fosbretabulin tromethamine） ， 克
服了CA4P 固有的吸湿性[4]， 其结构式见图2。
CA4P·tris 在pH 8．2 时的溶解度为191 g·L－1
（191 mg·mL－1 ）， 非常适合于静脉给药。
2 理化性质CA4、CA4P 及CA4P·tris 的各项理
化数据见表1。
3 稳定性研究cis-CA4P 水溶液在光照下会快速
异构化为trans-CA4P， 持续光照则会使CA4P 发生
光解， 且溶液浓度越低稳定性越差[5]。CA4P 在酸
性条件下易水解为CA4[6]， 且浓度越低水解越快；
CA4P 在pH 8．0 ～ 12．5 范围内可稳定存在， 且磷酸
盐可以抑制其水解。由于反式比顺式更稳定， cis-
CA4 在光照、加热及质子性溶剂的作用下， 很容
易异构化为trans-CA4[7]， 使其活性降低。
药理学研究
1 细胞毒作用CA4P 具有很强的体外细胞毒活
性， 对多种肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC50） 达到
了纳摩尔级， 尤其对白血病及非小细胞肺癌细胞
系的抑制作用显著。CA4P 对各种肿瘤细胞系的活
性数据见表2。
2 微管抑制作用[10] CA4P 可竞争性结合于微管
蛋白α、β 亚基之间的秋水仙碱（colchicine） 位
点， 并迅速脱离（t1 ／2 ＝ 3．6 min）， 其速度大约是秋
水仙碱的100 倍。相比秋水仙碱其亲和性更高[解
离常数Kd ＝ （0．40 ± 0．06） μmol·L－1]， 可使得微管
蛋白短暂解聚[IC50
为（2．4 ± 1．4） μmol·L－1] [2]。当
血药浓度≥ 7．5 nmol·L－1 时， CA4P 能破坏有丝分
裂细胞纺锤体结构， 使其发生G2 ／M 期细胞停滞。
微管蛋白中的秋水仙碱结合位点的空间大小
约为1 nm × 1 nm × （0．4 ～ 0．5） nm （微管蛋白晶
体在PDB 数据库中的代码为1SA0）。分子对接结
果显示， CA4 的A 环3， 4， 5-三甲氧基与Cys
β239、Cys β241、Leu β255 疏水中心相互作用，
并与Cys β239 或Cys β241 产生一个氢键； B 环的
对位甲氧基和间位羟基可与Thr α179、Ala α180、
Val α181 产生氢键作用[11，12]； 顺式双键的作用主要
在于维持A、B 环的空间距离及适当的平面角， 以
便CA4 与微管蛋白以最优构象结合[7]。
3 血管干扰作用CA4P 属于血管干扰剂（vascular
disrupting agent， VDA）， 与血管生成抑制剂仅抑
制血管生成不同的是， CA4P 可靶向和破坏已有的
肿瘤血管（尤其针对初生血管）， 快速减少肿瘤的
血液供应， 使肿瘤组织缺血坏死[13]。肿瘤体外实验
显示， 给药10 ～ 20 min 后即可观察到血管抑制的
发生， 并持续数小时甚至24 h。
目前已有的微管抑制剂类抗癌药如秋水仙碱，
只有在接近其最大耐受剂量时方可导致肿瘤血管
损伤， 而CA4P 在其最大耐受量的十分之一时即可
切断肿瘤的血液供应[13]。其机制可能在于CA4P 与
微管蛋白结合后导致血管内皮细胞损伤， 以及其
对血管内皮钙黏蛋白／ AKT 信号通路的抑制。
CA4P 可在血浆和内皮细胞中的磷酸酯酶的作
用下转变为CA4[14]。由于磷酸酯酶在增殖的血管内
皮细胞中比在静止期细胞中的浓度要高， CA4P 可
在初生血管中选择性地被激活， 因此CA4P 对肿瘤
初生血管的破坏作用要强于成熟血管。
4 肿瘤对CA4P 的响应对大量的肿瘤模型研
究[15] 显示， 在给予100 mg·kg－1 的CA4P 6 h 后，
90％的肿瘤血管功能丧失， 肿瘤供血量下降50％ ～
60％， 24 h 后可观察到90％ ～ 99％的肿瘤细胞被
杀死。
尽管CA4P 对肿瘤细胞有很好的杀伤作用， 但
显著的肿瘤生长迟滞却很少观察到。这主要是因
为CA4P 主要杀伤肿瘤中心， 而对血管并不丰富的
肿瘤边缘细胞的杀伤作用很小， 这些边缘细胞可
从周围正常细胞获得营养供应， 进而导致肿瘤的
再生[16]。
5 联合用药CA4P 与化疗或放疗联合应用可以
弥补CA4P 不能杀伤肿瘤边缘细胞的缺陷[1]。CA4P
可增强顺铂（cisplatin）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、
多柔比星（doxorubicin） 、苯丁酸氮芥（chlorambucil）
、美法仑（melphalan） 、CPT-11 及紫杉醇
（paclitaxel） 等化疗药物的治疗效果； 给予CA4P
短时间后进行放疗可显著增强其对肿瘤的杀伤性，
且不会增加对正常组织的放射性损伤。此外，
CA4P 还可增强热疗及放射性免疫疗法对肿瘤的治
疗效果。
CA4P 与血管生成抑制剂联合用药也可大大增
强治疗效果[17]。CA4P 将肿瘤的主体部分杀死后，
贝伐珠单抗（bevacizumab） 可通过干扰血管的重
建来阻断肿瘤的再生。
药动学及代谢CA4P 进入人体后， 首先在磷酸酯
酶的作用下转变为CA4。
CA4 在肝微粒体中的体外代谢实验证明[ 18]，
CA4 的Ⅰ相代谢主要涉及2 种途径： O-脱甲基化
及芳环羟基化。其主要代谢物见图3。
CA4 的Ⅱ相代谢主要是在UDPGA 及β-烟酰
胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的作用下转化为CA4G
（CA-4 葡萄糖醛酸苷） [19]， 或者CA4 在39-磷酸腺
苷-5-磷酸硫酸（PAPS） 的作用下转变为硫酸盐类
代谢产物[20]。CA4G 的结构式见图4。
小鼠静脉注射CA4P 的药时曲线符合二室模型
特征[21]。比格犬CA4P 多剂量研究显示， CA4P 无
累积效应。
英国的一项CA4P Ⅰ期临床在52 mg·m－2 给药
剂量下（Ⅱ期临床试验推荐剂量） 的药动学数据
见表3。
安全性研究[22] 在Ⅰ期临床试验中， 大多数不良
反应是轻微的、可耐受的。其不良反应主要有
（按频率递减的顺序）： 恶心、头痛、肿瘤痛、疲
劳、呕吐、窦性心动过速、感觉错乱、腹泻、出
汗以及短暂性高血压， 并伴随有血液、肝脏及肾
脏毒性。
急性、严重不良反应只在接受≥ 50 mg·m－2
给药剂量的患者中出现， 主要是呼吸性窘迫、肿
瘤痛及Q-Tc 间期延长， 出现几率为16．7％。剂量
依赖性毒性有可逆转的共济失调， 血管迷走神经
性晕厥及运动神经病。
CA4P 的不良反应中， 最引人关注的是心血管
不良反应， 包括短暂的心电图改变、高血压及心
律不齐， 这些均可通过服用钙通道阻滞药等逆转。
临床研究CA4P 于2000 年12 月由OXiGENE 公
司推向临床， 2003 年7 月获得美国治疗未分化甲
状腺癌（ATC） 的罕用药临床研究授权， 2004 年4
月获得欧洲治疗ATC 的罕用药临床研究授权，
2004 年6 月被FDA 批准进入“快速通道” （治疗
ATC）， 2006 年5 月获得美国罕用药临床研究授权
（治疗卵巢癌、骨髓瘤、Ⅳ期乳腺癌、Ⅳ期甲状腺
滤泡癌）， 2007 年7 月进入Ⅲ期临床试验。
目前， CA4P 作为抗肿瘤药物， 已在40 个国
家获得临床试验许可， 相关的临床试验有18 项，
涉及的临床受试者有350 人以上[22]。CA4P Ⅲ期临
床试验正在美国和india开展。
1 CA4P 单独用药临床试验3 项CA4P 单独用于
治疗顽固性实体瘤的Ⅰ期临床试验分别在英国伦
敦（U．K．CRC）、宾夕法尼亚大学（UPENN） 和美
国凯斯西储大学（CWRU） 展开， 其结果见表4。
3 项Ⅰ期临床试验显示， 各个剂量下均观察到
了肿瘤血流量的下降， 最低可降至原血流量的
30％。CA4P 显示对1 名ATC 患者完全有效， 对2
名分别患有纤维肉瘤及迁移性肾上腺皮质癌的患
者部分有效。31 名患者的病情趋于稳定并持续了
1 年以上[22]。
CA4P 单独用药治疗ATC 的Ⅱ期临床试验[23]
共选定26 名受试者， 给药剂量为45 mg·m－2。最
终， 7 人病情得到稳定， 平均稳定期为12．3 mo。
所有受试者的平均存活期为4．7 mo， 其中34％的
受试者存活了6 mo， 23％存活了12 mo。
CA4P 目前未开展单独用药的Ⅲ期临床试验。
2 CA4P 联合用药临床试验CA4P 联合用药的临
床试验涉及CA4P 与化疗药物、放疗及血管生成抑
制剂的联合应用（见表5）。
“CA4P＋放疗” Ⅰ期临床试验的27 名受试者
中， 17 名病情得到稳定， 4 名显示部分有效， 未
见放射性不良反应增加[24]。不良反应主要包括肿瘤
痛及轻微的心电图改变， 体位性晕厥（1 例）、淋
巴细胞减少（2 例） 及中性粒细胞减少（1 例） 也
有出现。
“CA4P＋贝伐珠单抗” 的Ⅰb 期临床试验共有
20 名受试者[25]， 单剂量给药， 共14 d。最终， 9
名患者病情得到稳定， 4 名患者显示部分有效。该
疗法显示出很好的安全性和耐受性。剂量限制性
毒性有2 例（短暂心房颤动及出血）， 1、2 级不良
反应为头痛、高血压及发热。
“CA4P ＋ 卡铂（carboplatin） ＋ 紫杉醇” 的Ⅰb
期临床试验[26]共招募了46 名患有卵巢癌、食管癌、
非小细胞肺癌及黑色素瘤的受试者， 其中有10 例
出现响应。不良反应中， 3、4 级中性粒细胞减少
症出现几率为17％， 血小板减少症为4％， 1 ～ 3
级高血压为26％， 1 ～ 3 级肿瘤痛为65％。
“CA4P ＋ 卡铂＋ 紫杉醇” 治疗晚期铂耐药性
卵巢癌的Ⅱ期临床试验中[27]， 共招募了44 名受试
者。CA4P 给药剂量为63 mg·m－2， 静注10 min，
18 ～ 20 h 内灌注紫杉醇和卡铂， 每3 wk 给药1
次， 共6 次。此疗法具有很好的耐受性， 半数受
试者完成了全部6 个疗程的试验。结果显示， 与
单纯应用“紫杉醇＋ 卡铂” 相比， 肿瘤患者对该
疗法的响应明显提高： 11 例部分有效， 另有5 例
未确定部分有效， 16 例病情得到稳定。不良反应
主要为中性粒细胞减少（11 例） 及血小板减少（1
例）， 短暂恶心、疲劳、肿瘤痛、脱发、快速可逆
性共济失调及神经系统病变也有报道。
“CA4P ＋ 卡铂＋ 紫杉醇＋ 贝伐珠单抗” 治疗
晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 的Ⅱ期临床试验正
在进行中[28]。该试验简称“FALCON”， 在分布于
美国和india的共14 个试验点开展。截至2010 年6
月， 全部60 名受试者的登记工作已经完成。受试
人员被分为2 组： 1 组服用“卡铂＋ 紫杉醇＋ 贝
伐珠单抗”， 另1 组除上述3 种药物外还要加服
CA4P， 目前已有53 例完成试验。该疗法显示对
48％的患者部分有效， 癌症消失平均期为5．7 mo。
患者对该疗法耐受性良好， 无新的不良反应及蓄
积毒性出现， 偶见高血压、心肌缺血及中性粒细
胞减少。
“CA4P ＋ 卡铂＋ 紫杉醇” 治疗ATC 的Ⅱ和
（或） Ⅲ期临床试验正在进行中。该试验简称为
“FACT”， 计划在美国、欧洲、亚洲、中东等10 个
国家开展， 共45 个试验点。计划招募180 名受试
者， 分为3 组， 2 组服用“CA4P ＋ 卡铂＋ 紫杉
醇”， 另外1 组服用“卡铂＋ 紫杉醇”， CA4P 给药
剂量为60 mg·m－2。该试验开始于2007 年， 2010
年2 月停止了受试者登记工作。
3 CA4P 对眼部疾病的治疗在CA4P 治疗肿瘤的
临床试验中， 意外发现患者的眼疾有明显改善，
其机制可能在于CA4P 对眼部异常增生血管的瓦解
作用。
2008 年10 月， OXiGENE 公司将CA4P 眼用
药授权给了Symphony ViDA 公司， 但保留对CA4P
的独占权。CA4P 治疗近视性黄斑变性的Ⅱ期临床
试验显示， 在27 ～ 45 mg·m－2 剂量下， 所有23 名
受试者均得以保持“视敏度”， 且无严重不良反
应。2009 年6 月， CA4P 作为治疗“息肉状脉络膜
血管病变” 的眼科药物进入Ⅱ期临床试验。
展望目前处于临床研究热点的考布他丁类化合
物均为CA4 的B 环3 位羟基的改造物， CA4 双键
改造物大部分仍处于临床前研究阶段。CA4P Ⅲ期
临床的完成将使其作为第一个考布他丁类药物获
准上市。可以预计， CA4P 上市后必将加速双键改造的CA4 类似物的临床研究步伐。

[ 本帖最后由 wudan2009 于 2011-5-27 16:31 编辑 ]

永不放弃2011

这药这么好，在哪里买的到啊？？？？

妮子weiwei

我现在就在做这个药物的临床试验，发现它的代谢物CA4G不稳定，是不呀？做不出来呢，你是做什么的呀研究这个药的么？

英雄武松

论坛中使用这个药的人很少吗？有用过的来说说。

godblessmymum

怎么没下文了呢，关注中

帅哥

转让全新CA4P一瓶8颗，质保期到2013年4月，qq:147833652

为了老爸

帅哥 你怎么会有药啊  这个药已经上市了吗