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由于全文很长,我想信大家google一下也能查得到,就不全贴了,
仅贴一下部分内容
研究发现肿瘤细胞耐药的产生并不必须稳定的可遗传的遗传改变。事实上确实如此,肿瘤治疗中已经发现这样的现象:再治疗反应——即已经耐药的肿瘤在脱离了该类药物一段时间后,对该药物的耐药性会消失,说明这种耐药性并不是不可逆的突变造成的。例如一些非小细胞肺癌患者在接受表皮生长因子(EGFR:epidermal growth factor receptor)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs:tyrosine kinase inhibitors)反应良好(即有效果)一段时间后,会出现耐药性;而当一段时间停用该药物后,重新接受该种药物,又会反应良好,称为“再治疗反应(re-treatment responses)”。
主要实验过程如下:
耐药性细胞亚群的检测
PC9是一种非小细胞肺癌,这种细胞系EGFR突变,对EGFR TKIs的反应良好。当使用100倍于其IC50浓度9天后,依然有少数细胞存活,称之为DTPs(drug-tolerant persisters)。同时,作者在M14、Colo 205、MDA-MD-175 v2、SKBR3、HCC 1419、KATO等细胞系做了类似的实验,得到了一致的结果。而且,当用顺铂(抗癌药)作用于PC9细胞系时,得到相同结果。因此证明在很多种细胞系中,都存在这耐药性细胞亚群。
虽然80%的DTPs 是静止期的,20%的细胞在药物存在的情况下正常的增殖,并形成克隆,称之为耐药增殖株(DTEPs:drug-tolerant expanded persisters)。DTEPs对药物的敏感程度只有PC9的1/500。无论DTPs还是DTEPs,EGFR TKIs都抑制了EGFR激酶的活性,说明耐药性产生与药物流出无关。一些非小细胞肺癌患者EGFR T790M突变、MET扩增跟其耐药性有关,本实验中也未发现二者的突变,说明跟突变无关。用EGFR TKIs建立起的耐药株同时对顺铂也产生了耐药性,可能说明该耐药性的产生没有同路的特异性。耐药性跟肿瘤细胞个体的异质性有关
考虑到报道的耐药性与“肿瘤干细胞(CSC:cancer stem cell)”的关系,作者检测了CSC的标志。PC9中CD133+细胞比例是2%,DTPs中为100%。DTPs CD24+。然而二者同为CD44+。因此说明,肿瘤细胞确实存在着异质性,少数DTPs能够抗击大多数细胞不能抵抗的药物浓度。值得注意的是,DTEPs与PC9有着相似的CD133、CD24表达谱,说明有DTPs向DTEPs转化过程中,异质性重新建立。
耐药性表形能够重头出现,并且是可逆的
从PC9细胞系中随机挑单克隆并增殖(N次试验,挑中对药物敏感的细胞的几率几乎是100%的),形成新的细胞系,作者发现这种细胞系跟PC9一样能够形成DTPs、DTEPs,并且几率是相同的,说明耐药性表形能够重头出现。类似的实验,在其他几种细胞系中重复得到一致的结果。
DTPs在没有药物的培养基中培养后,重新获得了对EGFR TKIs的敏感性,说明这个过程是非突变的,可逆的。类似的实验在其他几种细胞系中重复得到一致的结果。并且发现,耐药性的丧失都是在30代左右突然出现的,说明这种耐药性的解除是瞬时性的,并且,一旦耐药性解除,DTEPs与PC9有着相似的药物敏感性
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用EGFR TKIs建立起的耐药株同时对顺铂也产生了耐药性,可能说明该耐药性的产生没有同路的特异性。
我想这就是为什么,大家觉得易瑞沙耐药后,癌症反扑的历害的主要原因
一是,癌细胞对大多数药物产生了耐药性,二是,由于易瑞沙耐药后只能使用使用化疗等常规手段,使自身的抵抗力下降
DTPs在没有药物的培养基中培养后,重新获得了对EGFR TKIs的敏感性,说明这个过程是非突变的,可逆的。类似的实验在其他几种细胞系中重复得到一致的结果。并且发现,耐药性的丧失都是在30代左右突然出现的,说明这种耐药性的解除是瞬时性的,并且,一旦耐药性解除,DTEPs与PC9有着相似的药物敏感性
在无药物的环境里,耐药性会在30代左右消失
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我个人的想法,个人感觉相当的危险,
1.在用易瑞沙的初期,控制住病情,
2.用药到一定时候,会出现病情无进展时期.(肿瘤不扩大也缩小)
此时停止使用易瑞沙一段时间,用其它药物,或不用药物
(我知道这点很危险,对于一个重病的人来说,一定时间不用药物,这个后果太可怕了.......)
在这个无药(少药的)环境里,使癌细胞的耐药性消失
3.肿瘤又开始长大到一定阶段,再用易瑞沙压制
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