索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究

石头会说话

索拉非尼治疗KRAS突变患者值得进一步研究

30%NSCLC患者有KRAS突变，该突变与EGFR-TKI的耐药相关，可上调Raf/MEK/ERK通路。索拉非尼可抑制c-Raf、b-Raf、VEGFR-1/2/3和PDFGR-β，因此推测索拉非尼可能可用于治疗KRAS突变的患者。
　　
Dingemans等提取石蜡切片中的DNA，检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR），治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少，但其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效。接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。

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2008年注定要成为KRAS辉煌的一年。6月,CRYSTAL、OPUS等研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上大出风头,KRAS基因状态与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂疗效之间的关系逐渐明朗化;紧随其后,各大知名期刊不断公布新的证据;10月,KRAS基因检测被写入最新版(2008年第3版)《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。

     新指南传递给广大医师和患者这样两条重要的信息,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态,二是只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。

     那么,KRAS对临床实践的影响究竟有多大?美国乔治敦大学马歇尔(Marshall)一言以蔽之:在结直肠癌的治疗中,“KRAS改变了一切(KRAS Changes Everything)!”

   

    结直肠癌从此“一分为二”

     KRAS基因是野生型还是突变型,使传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。KRAS突变型结直肠癌患者约占40%,这类患者不能从抗EGFR治疗中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用。而其余60%左右的KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。

     事实上,肿瘤治疗领域中“通过分子标志物状态细分患者亚群”的现象早已有之,例如,在乳腺癌的治疗中,HER2受体的发现同样将患者分成能和不能从HER2受体拮抗剂(如曲妥珠单抗)治疗中获益的两个亚群。

   

    原发灶或转移灶任选其一

     新指南称,KRAS基因检测既可以在原发灶也可以在转移灶样本上进行。

     NCCN专家组认为,KRAS突变是结直肠癌形成过程中的早期事件,并且原发灶和转移灶基因状态之间具有很强的相关性。有鉴于此,KRAS基因检测可以在原发灶的存档样本中进行,也可以在转移灶的存档样本上进行。而且,只要能找到上述样本之一,就没必要非得获取新鲜活检样本进行检测。

   

    EGFR基因检测并无价值

     与KRAS基因检测不同,EGFR基因检测反而未被发现可预测EGFR抑制剂疗效。因此,目前并不建议常规进行EGFR基因检测,自然也不应以EGFR基因检测结果来判断是否给予EGFR抑制剂治疗。

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. 索拉非尼

索拉非尼(Sorafenib、BAY43-9006、多吉美)是一种新的口服多激酶抑制剂，即是Raf-1、野生型b-Raf和V599E b-Raf激酶、及上游区血管内皮生长因子受体(VEGFR-2、VEGFR-3)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)酪氨酸激酶的抑制剂。也可抑制FLT3、Ret、c-Kit及P38α(MAPK家族的一员)的磷酸化作用。Raf激酶是EGFR信号下游效应的主要靶点，与肿瘤发生密切相关，当阻断Raf-1或c-Raf-1可抑制肿瘤细胞增生和VEGF介导的新生血管生成，当肿瘤组织中有VEGFR、PDGFR-β及EGFR过表达、扩增或突变激活即可导致Ras和Raf介导的信号传导异常，通过Raf/MEK/ERK途径将细胞因子和生长因子信号由细胞表面传递至细胞核，促进肿瘤细胞增殖等。由于索拉非尼是多靶点的作用，有可能使实体瘤不易逃脱分子的阻断作用。在动物实验中已证明索拉非尼能抑制具有q-raf或k-ras突变的人结肠、胰腺及NSCLC肿瘤的生长。并对新生血管生成具有显著的抑制作用。Ⅱ、Ⅲ期研究已证实可延长肝癌患者生存期。晚期肾癌患者均从索拉非尼一线及二线治疗中获益。索拉非尼400mg bid确定为Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验的推荐剂量(即安全剂量)。在Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的临床试验中已获得满意结果，单药试验组52例病人中，SD 59%，肿瘤缩小29%。索拉非尼联合化疗(卡铂AUC6+紫杉醇225mg/m2)，PR 29%、SD 50%。在安全性评估中，最常见的治疗相关性不良事件为疲乏51%、食欲减退43%、腹泻41%、恶心36%、手足皮肤反应(HFS)25%，多数不良事件严重度为轻度至中度，3级毒性反应为HFS(8%)和腹泻6%。具有良好的安全性和耐受性。多数毒性反应可能出现在开始治疗最初2周内。

angelsky

问一下楼主，服用易瑞沙前是不是要测一个什么基因？ 是EGFR否？
阴、阳这两个结果，哪个表明可以服用易瑞沙？
谢谢

阳光雨

对我们kras突变的病人来说，又多了一点希望。
谢谢石头的帖子。

石头会说话

服用易瑞沙前要测EGFR
阳表明可以服用易瑞沙

ksxb

意思是不是，易瑞沙耐药后，可能索拉菲尼将会有好的效果。

huang2009

我老公四个月前肝移植，前几天做了PET/CT发现转移到骨头上了，目前有两处发现肿瘤，还比较小，医生建议这时候可以吃索拉菲尼了。关于索拉菲尼这个药，我在网上看到很多帖子，都说副作用很大，效果也不是很好，所以一直不敢尝试。另外，也没有看到一个病友吃这个药，所以一直犹豫，请好心人能给我一些真实的信息，非常感谢！