世界肺癌大会：分子标志物引导肺癌个体治疗

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2009年7月31日，第13届世界肺癌大会（WCLC）在美国旧金山隆重开幕，本次会议是历史上规模最大的肺癌盛会，来自92个国家和地区的6400余名精英再度聚首，为人类肿瘤医学的进步续写新篇。中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员吴一龙教授率广东省人民医院、广东省肺癌研究所多位专家赴会，并作为本届大会的特约记者，连夜从旧金山发回了WCLC的精彩报道。

　　正是由于分子标志物的发现，使肺癌的治疗进入了个体化时代，而随着研究的不断深入，将有越来越多的患者享受到个体化治疗的成果，肺癌转变为慢性病的奇迹正在成为现实。

　　EGFR靶向治疗分子标志物的研究进展

　　在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用最为广泛。IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测的观念已深入人心。EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。这两种突变在疗效上是否相同？EGFR基因拷贝数扩增与EGFR基因突变均能预测EGFR-TKI的疗效，这两者之间关系如何？在本届肺癌大会上，IPASS研究公布的数据对此进行了解答。

　　对EGFR突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面也优于后者。事后分析表明，EGFR基因拷贝数扩增能够预测EGFR-TKI疗效的原因在于该组包括了大量EGFR突变患者。今后在进行EGFR-TKI疗效预测时应以检测EGFR突变为主。

　　KRAS基因是EGFR靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SATURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。今年的一篇大会报告对于解释此问题有重要参考价值。

　　来自美国的朱尼施（Junichi）报告了KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变，5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明KRAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。

　　如何简化EGFR突变检测是目前面临的一个突出问题。希尔施（Hirsch）教授在大会上介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%，敏感性高达92%。此结果令人震惊，但尚须在多中心、大规模的人群中进行验证。

　　药物的疗效一方面取决于肿瘤基因组的变化，另一方面还取决于人体本身的基因表型差异。广东省肺癌研究所在此方面的研究发现了新的预测EGFR-TKI疗效的分子标志物。EGFR-TKI在人体内主要经过细胞色素P450（CYP）在肝脏进行代谢，通过检测115例EGFR-TKI治疗的患者细胞色素P450 A1（CYPA1）的基因多态性，发现CYPA12A位点的遗传多态性与疗效密切相关，其M1/M1纯合型的疗效显著优于M1/M2和M2/M2型（P=0.0029）。此结果为回顾性研究的结论，尚需前瞻性研究的进一步验证。

　　个体化化疗分子标志物的研究进展

　　由于药物基因组学的飞速发展，传统化疗药物的分子标志物不断被发现，以其为指导的临床试验不断给出让人惊喜的结果，推动着传统化疗进入了个体化化疗的时代。

　　在第一天的大会发言中，斯卡廖蒂（Scagliotti）教授总结了目前肺癌最常用的8个化疗分子标志物（见表）。

表、非小细胞肺癌化疗疗效预测的分子标志物

　　由于培美曲塞在一线、二线及维持治疗中获得了广泛的应用，用胸苷酸合成酶（TS）为分子标志物的临床研究越来越多。Scagliotti教授在随后的分会场报告中，指出是TS的mRNA表达，而不是蛋白的免疫组化检测与疗效密切相关，他正在主持一项Ⅲ期多中心随机临床对照研究（ITACA），以观察ERCC1、RRM1和TS对化疗的指导作用。

　　本届大会主席冈达拉（Gandara）也提出了未来基于分子标志物的晚期肺癌个体化治疗路线图（见图）。


图、晚期肺癌个体化治疗路线图

石头会说话

KRAS基因是EGFR靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SATURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。今年的一篇大会报告对于解释此问题有重要参考价值。

　　来自美国的朱尼施（Junichi）报告了KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变，5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明KRAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。