avastin引起的高血压用什么药?急!!!!!!!!!

JuneJune

avastin用了2-3个月了,妈妈的血压今天达到了100/150 她本来是低血压的

请问各位这种情况用什么药抑制?另外还适合继续用avastin吗?


谢谢!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

JuneJune

最後更新日期2005年08月13日

簡介  

1. AVASTIN™(Bevacizumab)是第一個在隨機的第三期臨床研究中證實有延長存活率的效果之血管新生阻斷劑。



2. AVASTIN™(Bevacizumab)是一種基因重組人類化的單株IgG1抗體，它結合到人類的血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)而抑制VEGF的生物活性。Bevacizumab由人類的framework region和鼠科的anti-VEGF antibody的complementarity-determining regions組合而成。Bevacizumab由哺乳動物(Chinese HamsterOvary)細胞培養所製造，分子量大約149 kDa。



作用機轉

1. 腫瘤只有2-3 mm大小時，它可依靠擴散作用(diffusion)自外界取得養份。然而一旦超過這個大小，就必需仰賴新生的血管來獲取養份與氧氣，腫瘤組織才得以不斷擴張範圍，甚至進行轉移。如果能夠阻斷新生血管的形成，則腫瘤細胞因得不到所需的營養及氧氣，腫瘤將無法長大甚至還會萎縮變小，也無法轉移到他處。Bevacizumab就是一種血管新生阻斷劑，專門作用於血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，進而達到阻斷血管的新生。




　

2. Bevacizumab與VEGF結合，預防VEGF與內皮細胞表面的接受體(Flt-1 and KDR)作用。在血管新生的體外模型中顯示，VEGF和VEGFR的交互作用導致內皮細胞增生和新的血管形成。將Bevacizumab給予裸鼠大腸癌異種移植(xenotransplant)會減少微血管生長而且抑制疾病惡化。



藥物動力學

1. Bevacizumab的藥物動力學研究是評估Bevacizumab的整體血清濃度(即，沒有再將游離型的Bevacizumab和與VEGF ligand的結合型Bevacizumab分開考慮)。根據491位病人每週一次、每兩週一次、或每三週一次接受AVASTIN 1 to 20 mg/kg的族群分析，半衰期大約是20天(範圍 11~50天)，預測到達穩定濃度的時間是100天。每兩週一次給予Bevacizumab10 mg/kg的累積比率是2.8。



2. Bevacizumab的清除率依體重、性別、和腫瘤大小而不同。
a) 在以體重校正以後，男性有較高的清除率(clearance)(0.262 L/day vs. 0.207 L/day)和較大的分布容積(Vc)和較大的分布容積(Vc)(3.25 L vs. 2.66 L)。腫瘤體積較大(大於腫瘤表面積中位數)的病人有較高的清除率(0.249 L/day vs. 0.199 L/day)。
b) 但是在813位病人的隨機研究中，男性或腫瘤體積較大的病人以AVASTIN治療的整體存活率沒有比女性或腫瘤體積較小的病人差。


適應症

FDA在2004年2月26日核准AVASTIN與5-FU為基礎的化學藥物併用於轉移性大腸直腸癌的第一線治療。



禁忌症

沒有已知的禁忌症。

已知對AVASTIN或是這個藥物任何成分過敏的病人，必須小心使用。



藥物交互作用

沒有正式的藥物相互作用與抗腫瘤藥物的研究被建立。在第一個研究(Study 1)，大腸直腸癌給予irinotecan/5-FU/leucovorin(bolus-IFL)或再加上AVASTIN，兩組病人的irinotecan濃度相似。併用AVASTIN組的SN38(irinotecan的活性代謝物)濃度比起bolus-IFL組高出33%。在第一個研究(Study 1)，併用AVASTIN組發生較多的第三、四級腹瀉和嗜中性球減少症。由於病患之間的差異性大而且樣本數目有限，併用AVASTIN造成SN38濃度增加的程度仍未知。　



不良反應

在Genentech公司所贊助的研究中，742位接受AVASTIN的病人最常見的不良反應(第一~四級)是無力/身體不適、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、噁心、嘔吐、食慾不振、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、流鼻血、呼吸困難、剝落性皮膚炎(exfoliative dermatitis)、蛋白尿。

在Genentech公司所贊助的研究中，1032位接受AVASTIN的病人最常見的嚴重不良反應(第三~四級)是無力/身體不適、疼痛、高血壓、腹瀉、和白血球減少。

　

1. 輸注反應
a) 發生率
        第一個AVASTIN劑量罕見輸注反應(<3%)。有兩位病人在AVASTIN輸注期間發生嚴重輸注反應：第一位病人在第一個AVASTIN劑量發生喘鳴(stridor)和氣喘聲(wheezing)；第二位病人先接受paclitaxel後給予AVASTIN，在第三個AVASTIN劑量輸注期間發生第三級過敏反應而住院。這兩個病人對醫療處置都有反應，沒有再次投藥(rechallenge)的資訊可以參考。
b) 處置方法
        所有發生嚴重輸注反應的病人必須中斷AVASTIN輸注，並且給予適當的醫療。在發生嚴重輸注反應之後，沒有適當的方法來找出哪些病人可以安全地再次接受AVASTIN治療。

　

2. 胃腸道穿孔/傷口癒合併發症
a) 發生率
        在臨床前期的動物研究已經顯示AVASTIN會影響傷口的癒合。AVASTIN會造成胃腸道穿孔和傷口裂開，有些會導致死亡。在整個AVASTIN治療時期(即，與暴露的持續時間無關)，會發生胃腸道穿孔或者有時合併腹腔內膿瘍。胃腸道穿孔在併用AVASTIN和bolus-IFL病患的發生率是2%。
b) 特徵
        典型的表現是腹痛合併有便秘和嘔吐的症狀。使用AVASTIN的病人如果發生腹痛都必須將胃腸道穿孔包括在鑑別診斷之中。
c) 處置方法
        在範圍較大的手術(major surgery)以後需要間隔多少時間才能接受AVASTIN以免影響傷口的癒合，則還沒有確定。在Study 1的治療協定規定手術以後必須間隔至少28天，但在Study 1有一位病人間隔2個月以上仍發生吻合處裂開。在開始AVASTIN以前，手術傷口必須完全癒合。
        同樣地，因為會影響傷口的癒合，在非緊急手術(elective surgery)必須暫停AVASTIN。停用AVASTIN後需要間隔多少時間才能接受非緊急手術，也還沒有確定；然而，AVASTIN的半衰期估計是20天，停用AVASTIN和隨後非緊急手術的間隔時間必須根據AVASTIN的半衰期來考量。在Study 1，最後一次劑量和傷口裂開的最長間隔是56天，發生在併用bolus-IFL和AVASTIN那一組。直到手術切開傷口完全癒合才可以再給予AVASTIN。
        發生胃腸道穿孔或需要醫療處理的傷口裂開的病人必須永遠停用AVASTIN。

　

3. 出血
a) 發生率
        嚴重甚至是致命的咳血已經發生在併用AVASTIN和化學治療的非小細胞肺癌病人。在一個小型的隨機研究中，31%(4/13)接受AVASTIN的鱗狀細胞癌和4%(2/53)接受AVASTIN的非鱗狀細胞癌發生嚴重或是致命的肺出血( pulmonary hemorrhage)，但是只接受化學治療的病人則沒有人發生(0/32)。
        AVASTIN用在中樞神經系統轉移的病人發生中樞神經系統出血的危險性仍未被評估，因為在第一期研究中有一位中樞神經系統轉移的病人發生中樞神經系統出血之後，由Genentech公司贊助的研究就將這些病人排除在外。
        其它較罕見的嚴重出血，包括胃腸道出血、蜘蛛膜下腔出血(SAH)、和出血性中風(hemorrhagic stroke)。
b) 特徵
        有兩種不同的出血模式。第一是小出血，最常見的是第一級的流鼻血(Grade 1 epistaxis)。第二是嚴重甚至致命的出血，嚴重出血主要發生在將AVASTIN用在FDA還沒有核准適應症的非小細胞肺癌病人。
        在這些發生嚴重肺出血的病人之中，許多病人的腫瘤有開洞和/或壞死(cavitation and/or necrosis)，不論是先前已存在的或是在AVASTIN治療期間發生。這些嚴重的出血會突然發作，以大咳血來表現。
c) 處置方法
        小出血如流鼻血不需要醫療處置。有嚴重出血(即，需要醫療處置)的病人必須中止AVASTIN治療而且接受積極的醫療。最近曾發生咳血的病人不可以接受AVASTIN的治療。

　

4. 高血壓：
a) 發生率

Study 1
第一組
Bolus-IFL
第二組
Bolus-IFL + AVASTIN
第三組
5-FU/LV + AVASTIN

病患數目 394 392 109
高血壓(> 150/100 mmHg) 43% 60% 67%
嚴重高血壓(> 200/110 mmHg) 2% 7% 10%

            在AVASTIN組中發生嚴重高血壓的病人之中，超過一半病人(51%)的舒張壓大於110 mmHg而收縮壓小於200 mmHg。
        在Genentech公司所贊助的所有臨床研究中(n = 1032)，有17位病人發生高血壓或是高血壓惡化而需要住院或中止AVASTIN。17位病人中有4位發生高血壓性腦病變，其中一位併發蜘蛛膜下腔出血。
b) 處置方法
        AVASTIN治療期間必須每2~3星期測量一次血壓。AVASTIN治療期間發生高血壓必須更頻繁地測量血壓。因為AVASTIN導致高血壓或是使高血壓惡化而中止AVASTIN治療的病人仍然必須規則地測量血壓。
        用於治療第三級高血壓的藥物包括angiotensin-converting enzyme inhibitors、beta blockers、diuretics、和calcium channel blockers。在中止AVASTIN治療4個月以後，69%(18/26)接受bolus-IFL+AVASTIN的病人和80%(8/10)接受bolus-IFL的病人，高血壓仍然持續著。發生高血壓危象的病人必須永遠中止AVASTIN。發生無法藥物控制的嚴重高血壓建議暫時停藥。

　

5. 蛋白尿
a) 發生率
        在Study 1，接受AVASTIN病人發生蛋白尿的發生率和嚴重度(以尿液試紙檢查 1+或1+以上來定義)高於只接受bolus-IFL的病人。

Study 1
第一組
Bolus-IFL
第二組
Bolus-IFL + AVASTIN
第三組
5-FU/LV + AVASTIN

尿液試紙檢查2+或2+以上 14%  17%  28%  
NCI-CTC 第三級蛋白尿
( > 3.5公克尿蛋白/24小時) 0%(0/118) 2%(3/158)  4%(2/50)  

             在Genentech公司所贊助的研究中，有0.5%(5/1032)接受AVASTIN的病人發生腎病症候群(nephrotic syndrome)。其中一位死亡，一位病人需要洗腎，三位病人在中止AVASTIN幾個月之後蛋白尿的嚴重度降低。在中止AVASTIN之後，沒有一位病人的24小時尿蛋白濃度回復到正常。

b) 處置方法
            AVASTIN治療期間必須以一連串的尿液分析監測蛋白尿的發生或是惡化。尿液試紙檢查2+或2+以上的病人必須收集24小時尿蛋白進一步評估。
        發生腎病症候群的病人必須中止AVASTIN治療。發生中度至重度蛋白尿的病人繼續AVASTIN治療的安全性還沒有被評估。在大多數臨床研究，24小時尿蛋白≧2公克則暫停AVASTIN，24小時尿蛋白＜2公克則重新開始AVASTIN。發生中度至重度蛋白尿的病人必須規則地監測24小時尿蛋白直到改善或是消失。

　

6. 鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure)
a) 發生率
        鬱血性心臟衰竭的定義是發生NCI-CTC(國家腫瘤研究所總體毒性標準)第二~~四級的左心室功能異常。在Genentech公司所贊助的研究中，發生在2%(22/1032)接受AVASTIN的病人。同時併用AVASTIN和anthracyclines有14%(6/44)發生鬱血性心臟衰竭。先前曾接受anthracyclines或左胸壁放射線照射的病人有4%(13/299)發生鬱血性心臟衰竭。在某一個控制研究中，併用AVASTIN和化學治療藥物的發生率高於只接受化學治療藥物的病人。
b) 處置方法
        心臟功能不良病人繼續或是重新開始AVASTIN治療的安全性仍未知。

　

7. 栓塞血栓症(thromboembolism)
在Study 1，第三~四級栓塞血栓症的發生率是bolus-IFL+AVASTIN組18%，bolus-IFL+placebo組15%。

   

免疫誘導反應性

1. 像所有的治療性的蛋白質一樣，它有免疫誘導反應性(immunogenicity)的可能。接受AVASTIN的病人發生抗體的發生率還沒有適當地確定因為分析試驗的敏感性無法偵測較低的濃度。以Enzyme-linked immunosorbant assays檢查500位接受AVASTIN的病人，沒有偵測到高濃度的人類抗AVASTIN抗體。

　

2. 免疫誘導反應性的數據十分依賴分析試驗的敏感性和特異性。此外抗體的陽性率可能受到許多因素影響，包括檢體的處理、檢體收集的時機、併用的藥物、和潛在的疾病。由於這些原因，將對AVASTIN抗體的發生率和對其它產物抗體的發生率作比較可能令人誤解。



劑量與用法

1. 藥物配製：
抽出AVASTIN 5mg/kg稀釋在生理食鹽水泡製成100毫升的溶液。AVASTIN輸注和不可以同時或混合葡萄糖溶液給藥。

　

2. 給藥途徑：
只限於靜脈內輸注，不可以靜脈內快速注射或推注(NOT IV PUSH OR BOLUS)。

　

3. 建議劑量：
每兩星期給予5 mg/kg，直到疾病惡化。在範圍較大的手術之後至少間隔28天才可以給藥。在開始給予AVASTIN之前，手術傷口必須完全癒合。

　

4. 輸注速率：
第一次的AVASTIN劑量必須在化學藥物治療以後，靜脈內輸注90分鐘。如果第一次輸注可以耐受，第二次可以輸注60分鐘。如果可以耐受60分鐘的輸注，隨後的療程可以輸注30分鐘。



劑量調整

沒有建議的劑量調整。可以依照下面的描述永久停藥或者暫時停藥。

1. 永久停藥：
發生胃腸道穿孔、需要醫療處理的傷口裂開、嚴重出血、腎病症候群(nephrotic syndrome)、或高血壓危象(hypertensive crisis)的病人必須永久停用AVASTIN。

2. 暫時停藥：
a) 發生中度至重度蛋白尿在進一步評估期間的病人和嚴重高血壓無法醫療控制的病人建議暫時停藥。在中度至重度蛋白尿的病人，繼續給藥或是暫時停藥的危險性仍未知。
b) 在非緊急手術(elective surgery)以前必須暫時停藥至少幾個星期。至於要停用多少時間才能接受手術以避免傷口癒合不良/傷口裂開，則還沒有確定。直到手術切開傷口完全癒合才可以再給予AVASTIN。

3. 特殊族群：
a) 年齡：不必依照年齡調整劑量，Study 1指出老年人和年輕人存活率相似。
b) 性別：不必依照性別調整劑量
c) 腎功能不良：沒有相關研究
d) 肝功能不良：沒有相關研究
e) 心臟血管疾病：安全性沒有被評估


藥物過量

最高耐受劑量(MTD)仍未確定。在人類以最高劑量(20 mg/kg IV)作測試，16位病人有9位發生頭痛，其中有三位發生嚴重頭痛。

   

大腸直腸癌的臨床研究結果

在兩個併用AVASTIN和靜脈內5-FU為基礎化學治療的隨機研究中，已經評估了AVASTIN用於轉移性大腸直腸癌的第一線治療的安全性和有效性。



1. 第一個研究(Study 1)：AVASTIN併用Bolus-IFL
        Bolus-IFL即irinotecan加上 5-FU和leucovorin，又稱作Saltz regimen，乃現階段晚期大腸直腸癌標準的化學治療選項之一。Hurwitz H(NEJM 2004)發表的第一個隨機雙盲研究是評估Bolus-IFL加上AVASTIN用於轉移性大腸直腸癌的第一線治療。原本設計分成三組，因為AVASTIN併用Bolus-IFL組的毒性較被接受，5-FU/LV併用AVASTIN那一組就提早結束。

Hurwitz H(NEJM 2004) 第一組 第二組 第三組
Bolus-IFL + Placebo
Bolus-IFL + AVASTIN
5-FU/LV + AVASTIN
病患數目 411 402 110
劑量 Bolus-IFL：irinotecan+ 5-FU+ LV(125，500，20 mg/m2) IV qw x 4 every 6 weeks

AVASTIN： 5 mg/kg every 2 weeks

5-FU/LV： 5-FU+ LV(500，500 mg/m2) qw x 6 every 8 weeks

中位存活期 15.6個月 20.3個月 18.3個月
無惡化存活期 6.2個月 10.6個月 8.8個月
整體反應率 34.8% 44.8% 39%
反應持續時間 7.1個月 10.4個月 8.5個月
胃腸道穿孔 0.3% 2% 4%
傷口裂開 0.5% 1% 1%
第三/四級毒性 74% 85% 　

結果：Bolus-IFL+AVASTIN組的中位存活期、無惡化存活期、整體反應率都優於Bolus-IFL組。接受AVASTIN的病人發生不良反應的機會比較高。主導這項研究的Herbert Hurwitz醫師指出：「這是第一個以抗血管新生阻斷劑治療人類癌症之第三階段之臨床研究，結果也頗具臨床意義。」

  

2. 第二個研究(Study 2)：AVASTIN併用5-FU/LV
第二個隨機研究是評估併用AVASTIN和5-FU/LV用於轉移性大腸直腸癌的第一線治療。

　 5-FU/LV
+ AVASTIN 5 mg/kg
+ AVASTIN 10 mg/kg
病患數目 36 35 33
劑量 5-FU/LV： 5-FU+ LV(500，500 mg/m2) qw x 6  every 8 weeks

AVASTIN： 5 or 10 mg/kg every 2 weeks

中位存活期 13.6個月 17.7個月 15.2個月
無惡化存活期 5.2個月 9.0個月 7.2個月
整體反應率 17% 40% 24%

結果：接受AVASTIN 5 mg/kg的無惡化存活期明顯地優於未接受AVASTIN的病人；然而，中位存活期和整體反應率沒有統計上的差異。接受AVASTIN 10 mg/kg的結果和未接受AVASTIN的病人差不多。

　

3. 單一AVASTIN的療效：第二線治療
單一AVASTIN對大腸直腸癌的療效還沒有被建立。然而，在一個針對併用5-FU和irinotecan為基礎的化學治療不再有效的轉移性大腸直腸癌的隨機研究中，單用AVASTIN那一組已經因為存活率比FOLFOX(5-FU+LV+oxaliplatin)的那一組差而提早結束。

  

腎癌的臨床研究結果

腫瘤抑制基因VHL的突變會導致腎癌過度分泌VEGF，Yang JC(NEJM 2003)主導一個隨機雙盲的第二期研究，比較安慰劑和每兩週一次的bevacizumab 3 或 10 mg/kg。結果高劑量bevacizumab的無惡化存活期優於安慰組(<0.001)，而低劑量組和安慰組只有些許的差異(P=0.053)。至於三組的整體存活期則沒有差別。

　 安慰劑 bevacizumab 3 mg/kg bevacizumab 10 mg/kg
病患數目 40 37 39
無惡化存活期 2.5個月 3.0個月 4.8個月
4個月無惡化存活率 20% 39% 64%
8個月無惡化存活率 5% 14% 30%

        這個結果指出bevacizumab可以有意義地延長無惡化存活期。

qdalex

我父亲开始是用的美托洛尔（也就是倍他乐克），主要是因为他的心率比较快，后来咨询了呼吸科和心内科医生，他们建议改用血管紧张素抑制剂II，也就是沙坦类的药物，但这类药物不降心率。后来贝伐单抗无效以后，我们就改回了美托洛尔。