2008年肺癌治疗新热点——来自ASCO的证据

yangyufan315

中国肿瘤临床专版

2008年肺癌治疗新热点
——来自ASCO的证据
上海交通大学附属上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心陆舜教授艾星浩
[中图分类号]R734.2[文献标识码]A[文章编号]1671-945X（2008）06-0076-04
美国临床肿瘤学会（American
Society of Clinical Oncology，
ASCO）年会是世界肿瘤学界一年一
度的学术盛宴，2008年第44届ASCO
年会于5月30日～6月3日在美国芝
加哥McCormick会展中心召开。本
文结合此届ASCO年会的最新报告对
肺癌治疗进展作一简要概述，供国
内同道们参考。
NSCLC完全切除术后
的辅助化疗
IALT研究是第一个证明含铂方
案辅助化疗能够提高手术后5年生
存率的临床试验。至2005年9月1
日，其中1 807例患者仍有完整的
随访资料，中位随访时间7.5年。
本届ASCO年会上，Le Chevalier
继续报道了IALT研究5年生存率的
随访结果，显示辅助化疗与单独
手术比较，能够提高总体生存期
（HR:0.91；0.81～1.02，P=0.1）
和无疾病生存期（HR:0.88：
0.78～0.98，P=0.02），但是改
善程度随着手术时间的长短而变
化。在手术超过5年的患者中，其
总体生存（HR:1.45，P=0.04 vs.
HR:0.86，P=0.01；P=0.006）和
无疾病生存（HR:1.33，P=0.16
vs.HR:0.85，P=0.006；P=0.04）
的得益均明显差于手术不到5年的
患者。整个研究期间非肺癌死亡
的风险比为1.34（0.99～1.81，
P=0.06）。该结果验证了辅助化
疗的生存优势表现在完全手术切除
的5年之内，而5年以后治疗得益减
弱提示辅助化疗可能增加患者的远
期死亡率。因此研究者建议，在关
于非小细胞肺癌辅助化疗的临床试
验中，应延长随访时间，提供患者
的远期生存资料，并根据治疗的益
处和远期风险客观评价最终结果。
虽然NSCLC辅助化疗的地位得
以确定，但目前还没有可靠的分子
生物学指标来预测哪些患者能从辅
助化疗中获益。为进一步提高辅助
化疗的疗效，避免部分患者的“陪
治”现象，有必要筛选出高危人群
并根据患者药物基因遗传学的不
同，进行个体化辅助治疗。Tsao等
通过Affymetrix U133A基因芯片对
JBR.10试验中133例患者的肿瘤冰
冻活检组织进行RNA表达检测（62
例为单纯手术组，71例为辅助化疗
组），然后按照Cox比例风险模型
的拟合优度检验确定与预后相关的
最小基因组合，并在单纯手术的患
者中应用留一法交互检验对此组
合进行验证。结果显示含15个基因
表达的组合标志将62例单纯手术的
患者区分为两种不同的预后：高
死亡风险和低死亡风险（33例:2
例，HR:60.1，P<0.000 1），辅助
化疗能够显著降低高危患者的死
亡风险（HR:0.27；0.14～0.51，
P<0.000 1）。具有高危因素的Ⅰ
B和Ⅱ期患者手术后接受化疗均有
生存获益（HR:0.28，P=0.007；
HR:0.26，P=0.005 9），但低风
险患者不能从辅助化疗中获益
（HR:15.49，P=0.008），化疗与
分子表达标志的交互作用分析有显
著统计学意义（P=0.000 1）。研
究者认为此含15个基因表达的组合
标志是早期NSCLC独立性的分子预
后指标，同时也是筛选辅助化疗有
效的患者的指标，较常规应用的分
期更具有选择性。
Potti等最近发现了一个NSCL
特异性的新型循环扩增子（14
13.3），含有三个在肺发育过程
中起重要作用的基因（TTF-1、
NKX2-8和PAX9）。本届ASCＯ年会
进一步报道了这些基因的激活与
NSCLC发生、发展和治疗反应之间
的关系。对91例早期NSCLC肿瘤组
织的检测结果初步显示，TTF-1、
NKX2-8和PAX9基因单个激活与预
后无关，而其中20%患者TTF-1和
NKX2-8共同激活，这些患者预后差
Journal of China Prescription Drug 2008.6 No.7577
（P=0.01）。增加检测的患者数
量至215例，TTF-1和NKX2-8共同激
活和预后的相关性继续得到验证，
并且在包括分期、性别、病理分
期、肿瘤大小和组织类型的多因素
分析中，此相关性仍然有统计学意
义（P=0.03）。在体外40多个肺癌
细胞株的实验显示，TTF-1和NKX2-8
共同激活导致肿瘤细胞对顺铂耐
药，而特异性阻断RAS通路能够抑
制由TTF-1和NKX2-8共同激活引起
的肿瘤细胞增殖。以上结果提示，
TTF-1、NKX2-8和PAX9与NSCLC发生
发展有重要关系，检测这些基因是
否被激活有助于临床医师确定预后
不良的患者，应用新型靶向药物特
异性抑制RAS通路可能是其手术后
最佳的抗肿瘤治疗策略。
Ⅲ期NSCLC的
多学科综合治疗
多项研究已经证明，对于手术
不能完全切除的Ⅲ期NSCLC患者，
同步放化疗优于序贯放化疗，但获
得治愈的患者仍不到1/3。如何提
高同步放化疗的效果成为该领域研
究的热点，方法之一是将新型化疗
药物或分子靶向药物与放化疗联合
使用。临床前研究显示抑制EGFR通
路可产生放射增敏作用，本届ASCO
年会有两个Ⅱ期研究分别报道了西
妥昔单抗（IMC225）与放化疗同时
使用的疗效和安全性。
Blumenschein的研究共入组93
例Ⅲ期NSCLC患者，在治疗第1天静
脉滴注IMC225 400 mg/m2，第8天开
始联合应用同步放化疗和IMC225
250 mg/m2/周至治疗结束（2～17
周）。同步放化疗方案如下：胸
部放疗63 Gy，泰素45 mg/m2每周＋
卡铂AUC＝2/周化疗，重复6周后改
为泰素200 mg/m2＋卡铂AUC＝6使用
2个周期。结果显示缓解率62%，
中位生存期22.7个月，2年生存率
49.3%。Ⅳ度骨髓抑制发生率为
20%，Ⅲ度以上放射性食道炎和放
射性肺炎的发生率分别为8%和7%。
说明局限晚期NSCLC患者可以耐受
IMC225与放化疗联合应用，并且治
疗的中位生存期和2年生存率高于
RTOG以往的报道，有必要开展临床
随机试验以检验这个结果。
另一项Ⅱ期研究-CALGB30407试
验仅公布了早期安全性数据。此研
究入组的时间为2005年9月～2007
年12月，106例患者被随机分成A组
和B组。A组给予PC方案(培美曲塞
500 mg/m2＋卡铂AUC＝5)化疗联合同
期胸部放疗70 Gy，B组在上述治疗
同时使用IMC225，然后两组患者均
接受4个周期的培美曲塞500 mg/m2
巩固化疗。初步结果显示两组3度
以上血液系统毒性、胃肠道反应、
放射性食道炎和乏力的发生率都相
似，3度以上皮疹的发生率以B组高
于A组（3%∶23%），提示IMC225与
放化疗同期使用耐受性良好，治疗
的最终效果让我们拭目以待。
去年ASCO年会Hanna等曾报道，
不能手术切除的局部晚期NSCLC患
者，给予EP方案化疗联合同期胸部
放疗59.4 Gy之后，疾病无进展者
接受3个周期的多西紫杉醇75 mg/m2
巩固化疗或不治疗，两者比较显示
巩固化疗组毒性反应显著，3/4度
粒细胞减少性发热和肺炎的发生
率分别为10.9%、8.2%，住院率为
28.8%，化疗相关死亡率为5.5%，
且总体生存没有得益。本届年会他
们更新了这项Ⅲ期随机临床研究
的最新数据，有243例患者入组，
JCPD·CSCO中国肿瘤临床专版
其中166例被随机分为巩固化疗组
（82例）和观察组（84例）。毒性
反应与之前的报道相似，以巩固化
疗组明显。两组的3年生存率分别
为29.9%和34.5%，中位生存期分别
为24.3月和26.1月，差异无统计学
意义（P=0.749 9），再次验证了去
年的结果。故研究者认为同期化放
疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒
性增加而不延长生存，此方案不应
作为局限晚期NSCLC患者的标准治
疗。
晚期NSCLC的治疗
1.一线治疗
近十年来，第三代含铂方案
化疗已成为晚期NSCLC一线治疗
的标准方案，尤其对于体力状况
（performance status，PS）评分
佳的患者，可延长生存期，改善
生活质量。但现在化疗的疗效遭
遇瓶颈，不同方案的比较仅表现
为毒性反应的差异，而生存期相
似。为进一步提高治疗效果，分子
靶向药物与化疗联合应用是目前
研究的热点。在众多分子靶向药
物中，血管生成抑制剂-贝伐单抗
（bevacizumab，Avastin）是第一
个被证实具有生存优势的靶向抗
体，ECOG4599和BO17004试验的结果
大家已经耳熟能详。
本届ASCO年会上，人们再次看
到了希望的曙光，一项大样本Ⅲ
期随机临床研究-FLEX试验的结果
显示，EGFR单克隆抗体-IMC225成
为继贝伐单抗之后又一个与化疗联
用有生存获益的靶向药物。Pirker
等报道共1 125例EGFR阳性的晚期
NSCLC患者纳入FLEX试验，按1∶1
比例随机分为两组，A组557例给
予NP方案（长春瑞宾25 mg/m2+顺铂
80 mg/m2）化疗联合IMC225，IMC225
的起始剂量为400 mg/m2每周，第
二周开始改为250 mg/m2每周；B组
568例只接受NP方案化疗。所有病
例70%为男性，中位年龄59岁，Ⅳ
期占94%，腺癌患者47%，鳞癌患者
34%，ECOG评分0～1者83%。两组中
位生存期比较如表1所示，可见化
疗联合IMC225一线治疗EGFR阳性的
晚期患者能够延长总体生存。亚组
分析提示联合治疗的生存益处与病
理类型无关，但与人种相关，高加
索人总生存期的改善优于亚洲人，
不过亚裔患者总生存期较长，预后
相对较好。其它次要指标包括治疗
缓解率、疾病控制率、无进展生存
期和安全性的评价还在进行中，本
届年会没有公布。FLEX试验是第一
个证明阻断EGFR通路的靶向药物与
化疗联用可以延长生存的临床研
究，使得含铂两药化疗这个晚期
NSCLC治疗的金标准再次受到冲击
和挑战。
2.维持治疗
维持治疗对于晚期肺癌的价值
也是各国学者共同关注的焦点。
近年来发表的一些循证医学证据
表明，晚期NSCLC患者在完成4周
期标准一线方案化疗后，如果疾
全体患者（n=1125）
高加索人（n=945）
腺癌（n=412）
鳞癌（n=347）
亚裔（n=121）
A组
11.3
10.5
12.0
10.2
17.6
B组
10.1
9.1
10.2
8.9
20.4
表1.FLEX试验两组中位生存期的比较
HR[95%Cl]
0.871[0.762～0.996]
0.800[0.692～0.924]
0.809[0.644～1.016]
0.794[0.626～1.007]
1.179[0.730～1.905]
P值
0.044 1
0.002 5
0.067 3
0.056 7
0.499 2
病无进展且功能评分良好，选择
低毒性药物进行维持治疗可以减
缓肿瘤发展并可能延长生存。按
此思路，Ciuleanu等人设计了一项
Ⅲ期随机双盲对照的临床试验，
试图回答以下问题：4周期含铂方
案化疗完成后肿瘤缓解或稳定的
ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，继续培美曲
塞500 mg/m
2
维持化疗联合最佳支
持治疗直至疾病进展是否优于安
慰剂联合最佳支持治疗？共663例
患者入组，按2∶1比例分配，维
持化疗组441例，安慰剂组222例。
结果显示维持化疗组的中位无进
展生存期较对照组延长，分别为
4.3个月和2.6个月（HR 0.502；
0.42～0.61，P<0.000 01），此优
势在非鳞癌患者中更加明显，分别
为4.5个月和2.6个月（HR 0.444，
P<0.000 01）。对其中55%患者的
总生存期进行初步分析，维持化疗
组为13个月，安慰剂组10.2个月，
两者比较没有差异（HR 0.798；
0.63～1.01，P＝0.06）。3～4度
贫血的发生率以维持化疗组更高
（4.5%∶1.4%），其他毒性反应两
组均相似。此项研究提示，晚期
NSCLC特别是非鳞癌患者给予培美
曲塞500 mg/m2维持化疗安全有效，
可以显著延长无进展生存期。
EGFR抑制剂用于维持治疗是否
有效？这同样是一个令人感兴趣
的问题。日本WJTOG进行了相关的
Ⅲ期随机临床试验，其结果在本届
ASCO年会上报告。2003年3月～2005
年5月，共603例初治且PS评分0～1
的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者被纳入研
究，他们随机接受6个周期以下的
含铂两药方案化疗或者三周期化疗
后口服吉非替尼250 mg/d维持，化
疗方案包括泰素+卡铂、长春瑞宾+
顺铂、伊力替康+顺铂、多西紫杉
醇+顺铂和健择+顺铂。两者比较显
Ⅲ期J9511试验显示，广泛期SCLC
患者接受伊立替康＋顺铂（IP）治
疗的中位生存期、2年生存率和总
有效率均显著优于EP方案，但随后
美国报道的结果并未证实IP方案在
缓解率及生存上的优势，因此IP方
案替代EP方案仍有争议。
本届ASCO年会Natale等报道
了S0124试验，旨在北美国家的患
者中比较这两个方案一线应用的
差异，同时了解单核苷酸多态性
（SNPs）与疗效之间的关系。此试
验入组的时间为2002年11月～2007
年3月，645例初治的广泛期SCLC
患者随机接受IP或EP方案化疗，
剂量分别是伊立替康60 mg/m2（第
1，8，15天）+顺铂60 mg/m2和足
叶乙甙100 mg?m-2?d-1×3天+顺铂
80 mg/m2。两个方案的毒性反应、
缓解率、无进展生存期和总生存
期比较见表2、表3，显示IP与EP
方案疗效相当，但IP方案血液系统
毒性更低，而胃肠道反应较EP方案
显著。SNPs检测结果为ABCBq*3435
T/T和UGT1A1*3156 A/A的患者，给
予IP方案化疗则发生3度以上腹泻
和中性粒细胞减少的风险明显提高
（P=0.04和P=0.009）。
这项大样本Ⅲ期随机临床研究
也没有得到与J9511试验一致的结
果，研究者认为至少在北美国家，
EP方案仍然是广泛期SCLC患者的标
准治疗，并推测与人种有关的药物
基因组学差异可能解释两个试验结
果的不一致。
缓解率（CR+PR，%）
无进展生存期（月）
总生存期（月）
1年生存率（%）
注：*（P=0.03）
IP方案
4+55=59
5.7
9.7
39
EP方案
1+54=55
5.2*
8.9
33
表3.S0124试验的疗效比较
示吉非替尼维持治疗显著提高无进
展生存期（HR 0.68；0.57～0.80，
P<0.001），虽然不延长总体生存
（P=0.10），但病理类型为腺癌
的患者可从维持治疗中获得生存
期优势（HR 0.79；0.65～0.98，
P=0.03）。这项Ⅲ期临床试验
为我们带来了重要启示，即晚期
NSCLC尤其是腺癌患者，给予吉非
替尼维持治疗可能有临床获益，建
议在欧美或其他亚洲国家中开展此
方面的研究。
本届ASCO年会还报道了一项关
于晚期患者一线化疗周期数的荟萃
分析结果，仍然支持2003年ASCO指
南所推荐的周期数。至此，维持治
疗的价值可以用欲罢不能来形容。
在临床实践中，大部分医师和患者
都不甘心于不作任何努力而只等待
肿瘤进展。令人沮丧的是，越来越
多的循证医学证据表明，无论是使
用低毒性的化疗药物还是分子靶向
药物，维持治疗似乎只能延缓肿瘤
发展，不能提高总体生存。唯一的
亮点是病理类型特别是肺腺癌与维
持治疗的生存优势有相关性，值得
深入探讨。
广泛期SCLC的一线治疗
广泛期SCLC的标准化疗方案
是足叶乙甙联合顺铂或卡铂（EP/
CE），伊立替康与铂类联合能否超
越EP/CE而成为新的标准方案是近
年的研究热点。早期在日本进行的
中性粒细胞减少（%）
血小板减少（%）
腹泻（%）
感染（%）
心血管事件（%）
肾脏毒性（%）
肝脏毒性（%）
表2.S0124试验的3～4度毒性反应比较
IP方案
33
3.5
19
12
11
3.8
2
EP方案
64
14
3
18
12
3.8
5