奥希替尼耐药产生T790M-L858R-G796S突变，这个三药联合方案有效

端盘子的人儿

一、案例过程

患者，男，61岁，吸烟，2018年4月，在中国重庆市大坪医院被诊断出患有IV期（T1N2M1）肺腺癌。基因检测EGFR L858R突变，接受了吉非替尼250mg / qd作为一线治疗。癌胚抗原（CEA）水平从109.38降至14.65ng / ml（图1）。患者在用吉非替尼治疗期间氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的增加。2018年12月，从诊断时起8.1个月，患者在肺部进展。使用测序（NGS）进行血液活检，结果T790M和L858R突变。随后，开始奥希替尼 80 mg / qd，在2020年9月，患者在奥希替尼治疗21.7个月后再次经历疾病进展，CEA水平增加到48.39ng / ml。胸部 CT 扫描显示原发性肺肿瘤肿大。NGS血液活检测试结果是EGFR L858R和T790M突变仍然存在。此外，还出现了一种新的EGFR L718Q突变。


L718Q是奥希替尼的耐药机制，但是它可能对第一代或第二代EGFR-TKI敏感。鉴于吉非替尼的肝毒性以及患者的T790M突变仍然存在的事实，从2020年10月开始给予奥希替尼 80 mg / qd加埃克替尼（凯美纳） 125 mg / tid。CEA水平降至17.09ng / ml，约2.2个月后，患者出现咳嗽和呼吸困难，CEA水平升高至96.00ng / ml。胸部CT扫描显示淋巴新增病灶。再次进行基于血浆的NGS测定，除了先前确定的EGFR L858R，T790M和L718Q突变外，还产生了新的EGFR G796S突变和PIK3CA突变。

EGFR G796S突变也发生在外显子20中，存在于T790M的顺式中。据报道，T790M-顺式-G796S是奥希替尼的耐药机制，缺乏后续治疗的建议。但是医院医生根据之前的报道，由布加替尼和西妥昔单抗组成的联合靶向治疗可能是EGFR T790M-cis-C797S患者的有效治疗策略，但是在EGFR T790M-cis-G796S和L718Q突变中没有相关的案例。医院商议后，从2021年2月开始，决定给患者的方案为，布加替尼（口服，每日一次，初始剂量为90mg，持续7天，从第8天增加到180mg）和西妥昔单抗（500mg / m）（在第1天和第8天静脉内给药，共21天周期），与埃克替尼联合使用，三药联合使用。

新的治疗方案实施后，患者的咳嗽和呼吸困难明显而迅速地得到缓解。随访CT扫描显示，肺原发性病变明显缩小，直到最后一次随访时，我们的患者仍然对布加替尼和西妥昔单抗加埃克替尼治疗有反应，无进展生存期超过9个月。迄今为止，唯一报告的治疗副作用是II级皮疹和I级疲劳。

二、结果与讨论

奥希替尼作为二线治疗的疗效受到EGFR C797S的出现严重限制，与EGFR C797S一样，EGFR T790M-cis-G796S突变也发生在外显子20中，也是奥希替尼耐药的主要原因。然而，用于克服这种耐药性突变的数据有限。

之前有一份病例报告描述了一名在奥希替尼治疗后出现EGFR L858R-T790M-顺式-G796S突变的患者，参加了pembrolizumab联合口服IDO抑制剂（epacadostat）的临床试验;患者达到PR至少5个月。最近更新的同一患者的病例报告显示，在使用pembrolizumab进展后超过100天，患者对amivantamab JNJ-61186372）的治疗有反应。

对于这个案例，除了EGFR T790M-cis-G796S耐药性突变外，EGFR L718Q仍然存在，这增加了治疗难度。由于缺乏后续治疗的建议，除了化疗外，医院根据之前的经验用了布加替尼和西妥昔单抗，以克服EGFR L858R-T790M-顺式-G796S耐药突变，埃克替尼继续作为仍然存在的EGFR L718Q突变的治疗。幸运的是，这种联合靶向治疗是成功的。在接受四线靶向治疗后，患者的PFS达到9个月以上。

尽管目前这三种靶向药物正在一起服用的耐受毒性未知。但是使用布加替尼和西妥昔单抗联合埃克替尼以克服EGFR L858R-T790M-cis-G796S和L718Q在奥希替尼进展后的耐药性突变有效治疗策略。