MET抑制剂在非小细胞肺癌患者中的安全性：临床综述

锻正直

第一、四种MET TKI 的安全数据说明

一、特泊替尼

【剂量和给药方法】

1.推荐剂量

500mg每天一次，餐后口服。在1期临床试验中，最高爬坡到1400mg每天一次，仍不是最大耐受剂量。

2.剂量调整

如果因不良反应需要减量，可减量至250mg每天一次。如果仍无法耐受250mg每天一次，永久停药。对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表1。

【不良反应和注意事项】

1.间质性肺病/肺炎

在VISON临床试验中，3.8%的患者发生间质性肺病/肺炎。如果发现患者出现间质性肺病/肺炎的症状，如呼吸困难、咳嗽和发烧等，及时去医院检查和治疗。

2.肝毒性

在VISON临床试验中，13.1%的患者发生ALT、AST、γ-GTP或ALP升高。重度肝功能损害患者禁止服用Tepotinib。服药前需检查肝功能，服药期间定期复查。

3.外周水肿

在VISON临床试验中，发现肢端水肿，低蛋白血症和胸水等体液潴留不良反应。如果在服药期间发现体重明显增加或呼吸困难等异常情况，及时去医院检查和治疗。

4.胚胎-胎儿毒性

动物试验显示，Tepotinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

5.肾毒性

在VISON临床试验中，发现血肌酐升高（13.8%），肾功能不全（2.3%）和急性肾损害（1.5%）等不良反应。服药前需检查肾功能，服药期间定期复查。

6.常见不良反应

在VISON临床试验中，常见不良反应（≥5%）有：周围性水肿（48.3%）、恶心（23%）、腹泻（20.7%）、血肌酐升高（12.6%）、乏力（9.2%）、淀粉酶增加（8%）、ALT升高（6.9%）、AST升高（5.7%）和低白蛋白血症（5.7%）等。

常见3级不良反应有：周围性水肿（8%）、淀粉酶增加（2.3%）、ALT升高（2.3%）、腹泻（1.1%）、无力（1.1%）和AST升高（1.1%）。

没有4级或5级治疗相关不良反应发生。

其他治疗相关不良反应包括：脂肪酶增加（4.6%）、疲劳（3.4%）、呕吐（3.4%）。有4名患者因药物相关不良反应永久停用Tepotinib。

二、卡马替尼

【剂量和给药方法】

推荐剂量为每日两次口服400mg,饭前或饭后均可。
1、整片吞下，请勿打碎、压碎或咀嚼药片
2、如果患者漏服或呕吐一剂，指导患者切勿补服，而是在预定时间服用下一剂。
【不良反应】
1、最常见的不良反应有：手或脚肿胀；恶心；疲倦；呕吐；食欲不振；某些血液检查的变化。
2、说明书其他节更加详细讨论以下不良反应：间质性肺疾病（ILD）/肺炎；肝毒性；
■间质性肺疾病（ILD）/肺炎：用本药治疗的患者发生了可能致命的ILD/肺炎。监测指示ILD /肺炎的新的或恶化的肺部症状（例如呼吸困难，咳嗽，发烧）。若怀疑没有引起ILD /肺炎的其他潜在病因，请立即停止对疑似ILD /肺炎患者的本药治疗，并永久终止治疗。
■肝毒性：在开始使用本药之前，应在治疗的前3个月中每2周监测一次肝功能检查（包括ALT，AST和总胆红素），然后每月一次或按临床指示进行监测，对发展中的患者进行更频繁的检查转氨酶或胆红素。 根据不良反应的严重程度，应停用，减少剂量或永久停用本药。
■光敏性的风险：根据动物研究的结果，本药有光敏反应的潜在风险。在GEOMETRY mono-1中，建议患者在用本药治疗期间应采取预防紫外线照射的预防措施，例如使用防晒霜或穿防护服。建议患者在用本药治疗期间限制直接紫外线照射。
■胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机理，本药对孕妇给药可引起胎儿的伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。 劝告有生殖潜力的女性及其伴侣在用本药治疗期间以及最后一次用药后1周内使用有效的避孕方法。

三、沃利替尼

【剂量和给药方法】

对于体重≥50公斤的患者，建议起始剂量为600mg,每日一次口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
对于体重< 50公斤的患者，建议起始剂量为400mg，每日一次口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
建议每日相同时段在餐后即刻服用本品。

【不良反应】

临床试验中，在接受≥400mg剂量的患者中，最常见(≥10％)的副作用和不良反应是：

1、恶心(44.7％) 、水肿(40.5％)、疲乏/乏力(31.1％) 、呕吐(31.1％) 、食欲减退(21.0％) 、低白蛋白血症(17.2％) 、贫血(16.6％) 、发热(15.79％) 、腹泻(13.6％) ，以及肝功能异常(11.8％)。最常见(≥10％)的实验室检查异常包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高(18.0％) 和丙氨酸氨基转移酶升高(16.3％)。

2、有20.4％的患者因不良反应而暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应主要是：水肿(4.7％)、恶心(3.6％) 、呕吐(3.6％) 、发热(3.8％) 、天门冬氨酸氨基转移酶升高(2 .4％)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1％) 、疲乏/乏力(1.89％)、食欲减退(1.5％) 、贫血(1.5％)、皮疹(1.5％) ,以及肝功能异常(1.2％) 。

3、有15.4％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应主要是：水肿(4.4％) 、丙氨酸氨基转移酶升高(3.6％)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(3.3％) 、恶心(1.5％) 、疲乏/乏力(1.2％) 、发热(1.2％)，以及肝功能异常(1.2％) 。

4、有11.8％的患者因不良反应而永久停药，导致永久停药的不艮反应主要是：为肝功能异常(3.8％) 、呕吐(1.5％) 、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1％) ，疲乏/乏力(1.2％) 、水肿(1.2％)、 天门冬 氨酸氨基转移酶升高(1.2％)，以及严重过敏反应(1.2％) 。

四、克唑替尼

【用法用量】

治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期的推荐剂量是250mg，一次一粒，每日2次，早晚确定时间各服1粒，一天剂量为500mg；口服，整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用，不可溶解服用，不可打开胶囊；与食物同服或不同服均可；不可与葡萄柚子汁一起服用。

【不良反应】

1、肝脏问题包括：皮肤发黄或眼睛发白、食欲下降、严重疲劳、胃右侧疼痛、黑色或棕色（茶色）尿液、比正常情况更容易流血或瘀伤、恶心或呕吐、瘙痒；

2、肺部疾病肺炎包括：呼吸困难或呼吸急促、咳嗽，带或不带粘液、发热；

3、视力问题包括：双重视野、视力模糊、看到新的后增加的服用；

4、肠胃不适：恶心、呕吐、腹泻、便秘、食道咽喉不适；

5、皮肤问题：皮疹；

图1；相关临床剂量

图2：相关不良事件

第二、不良事件的监测和管理

本图总结了所选 AE 的监视和管理注意事项。以下各节讨论了与 MET TKI 相关的 AE 的监测和管理注意事项，这些 AE 通常不是其他非小细胞肺癌药物治疗的典型特征，具有一定的特殊性。

一、液体潴留事件

1、外周水肿

虽然确切的机制尚不清楚，但轻度至中度外周水肿是 MET突变患者的常见的副作用 。

在研究中，外周水肿是报告最多的TRAE（50-63%）的患者[≥3级：1%-11%]）。与大多数 TRAE 的发病相反，水肿似乎是累积性的，虽然有些药物类别也与外周水肿有关（包括化疗，抗抑郁药，抗高血压药，抗病毒药，激素，细胞因子和非甾体抗炎药），但尚不清楚与MET TKI的病因是否相同。另外，对于有共病的患者，水肿可由其他全身性（例如心脏、肝脏或肾脏疾病）或局部（例如继发性淋巴水肿）的原因导致。

在使用MET TKI实际过程中，水肿通常对老年人的影响更大，例如，在卡马替尼的 GEOMETRY-1 试验中，METex14 跳跃人群中有 50% 的患者报告了外周水肿（84% 的患者年龄超过 65 岁），而MET扩增患者中这一比例为 37.6%（65 岁以上为 42%）。低度水肿在接受 MET TKI 治疗的 NSCLC 患者中很常见。MET 抑制剂诱导的水肿可能不会立即出现症状。不同药物的发病时间可能不同：

使用特泊替尼从 8 周开始报告水肿，使用卡马替尼3.5-5个月开始。

水肿可以考虑采取预防措施，例如医用丝袜、抬高床位和减少膳食盐摄入量，以及淋巴水肿按摩。应鼓励患者继续进行日常活动，在症状发作时增加运动或促进专业锻炼。还应密切监测皮肤，以避免病变的发展。必要时可以使用利尿剂，（但是需要考虑老年患者可能需要轻度利尿剂，并且 MET TKI 肌酐水平升高可影响评估利尿剂耐受性的能力），严重的情况下，可能需要淋巴引流（手动或机械引流）。

2、低白蛋白血症

在 MET TKIs NSCLC 的患者中报告了治疗相关的低白蛋白血症。

使用特泊替尼报告的大多数低白蛋白血症病例的严重程度为度至中度（所有等级：16%;≥3级：2%）；

使用沃利替尼，所有病例均为轻度至中度（所有等级：23%;≥级3：0%）。在 ALK 阳性 NSCLC 患者中；

克唑替尼也曾报道过低白蛋白血症（8% [全因相关]）和卡马替尼在 MET 失调的 NSCLC 患者中（16% [全因相关]）低白蛋白血症的机制尚不清楚。

在癌症患者中，血管通透性增加，血清白蛋白水平和半衰期降低。水肿本身可能降低血浆癌压，导致低白蛋白血症，水肿的全身性原因，如肾或肝衰竭也可能导致低白蛋白血症。对于低白蛋白血症高蛋白饮食可能无法有效管理这一事件。输注白蛋白或呋塞米可能提供短暂的益处和/或防止病情恶化，所以要及时观察和处理，如果 3 级≥低白蛋白血症，应考虑减少剂量或中断 MET TKI。

3、胸腔积液

据报道，用特泊替尼治疗的患者中，曾出现相关的胸腔积液。胸腔积液是否发生在卡马替尼、克唑替尼或沃利替尼尚不清楚，因为所有药物都使用比特泊替尼更高的临界值来报告TRAEs。之前数据显示，使用用克唑替尼治疗的ROS1重排的患者可能导致胸腔积液。该患者出现对侧胸腔积液，主要由淋巴细胞组成，被认为与克唑替尼有关，因为它随着持续停药而消失。胸腔积液可作为疾病进展的一部分发生，因此必须通过胸腔穿刺术和细胞学检查排除，以鉴别其是否确实非恶性且与 TKI 相关;如果是这样，≥3级胸腔积液应通过减少剂量或中断来管理。

二、胃肠道活动

在接受 MET TKI 患者中，最常见的胃肠道 （GI） TRAEs 是轻度至中度恶心（26% 至 46%）、呕吐（6% 至 29%）、腹泻（9% 至 39%） 和便秘 （20%）。

当MET TKI与食物一起服用时，胃肠道事件可能会减少。胃肠道事件的发生在接受癌症治疗的患者中很常见，虽然胃肠道事件的严重程度不一定常见，但仍然需要注意，以尽量减少对生活质量的影响。胃肠道紊乱通常不需要减少或中断 MET TKI 剂量，但对于 ≥ 3 级事件，可考虑减少或者中断TKI的治疗。此外，老年患者需要关注腹泻。

三、肌酐增加

肌酐升高通常与肾功能损害有关。然而，已知MET TKI可抑制肌酐转运蛋白，导致肌酐水平升高约20%至25%。

在用克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者中，肌酐水平升高约为25%，回顾性数据表明，克唑替尼在治疗的前 12 周内可将肌酐驱动的 eGFR 降低 24%（p< 0.0001）。一旦停止治疗，56%的患者的eGFR恢复到基线水平或更高;其余的恢复到基线eGFR的84%至97%以内。

回顾性数据报道卡马替尼和特泊替尼的血肌酐轻度至中度治疗相关增加。在一名接卡马替尼治疗的 METex14 患者中，血清肌酐从 1.6 mg/dL 上升至 2.44 mg/dL。

在治疗的最初几个月进行密切和更频繁的监测将有助于确定肌酐的临床相关增加，以及是否需要减少剂量或中断剂量。有时候，还可以考虑肌酐增加和减少的动力学。例如，如果肌酐在 MET TKI 治疗后迅速增加，然后在治疗戒断后迅速下降（≤ 1 周）并恢复正常值，则这可能是由于抑制肌酐转运蛋白而不是肾损伤。

四、肝转氨酶和磷酸酶增加

据报道，在使用 MET 抑制剂治疗的中，ALT、AST 和 ALP（碱性磷酸酶）水平升高（多为轻度至中度严重程度）。这时候，监测肝功能参数至关重要，不过大多数情况都是低等级和可逆的。在无症状患者中，增加通常不需要减少或中断剂量。也没有证据证明再一种MET TKI出现上述症状后切换到其他MET 抑制剂是否可以抑制 ALT 和 AST 的升高。

五、间质性肺病

虽然这种情况不多见，但ILD在用TKI治疗肺癌后已被报道;发病往往很快（例如≤ 3 个月），但在 4 项 PROFILE 临床试验中，已报道晚期就诊（例如 > 2 年）。

在用卡马替尼、特泊替尼或克唑替尼治疗中，有 2.2% 至 4.5% 的患者发展为 ILD;0.4%至1.8%的人患有3级ILD≥，0.3%至0.5%的人死亡。

如果 MET TKI 持续有效，则在可能的情况下，先要排除 ILD 的其他潜在病因（例如肿瘤进展、自身免疫 ILD、超敏性肺炎或由其他药物（如免疫检查点抑制剂 [ICIs]、辐射和感染）引起的 ILD。

另外，MET TKI临床试验的总体数据表明，MET TKI在既往接受过ICI治疗的患者或者没有接受ICI治疗的患者，发生ILD差异不大。

六、其他感兴趣的TRAE和特殊人群

其他药物特异性AE在获准用于治疗NSCLC的MET TKI的标签中突出显示：

1、特泊替尼对肝毒性和胚胎 - 胎儿毒性有额外的副作用。

2、卡马替尼对肝毒性、光敏性有额外的副作用。

3、沃利替尼对肝毒性和严重过敏反应有额外的副作用。

4、克唑替尼对肝毒性、QT 间期延长、心动过缓、视力丧失和胚胎-胎儿毒性有额外的副作用。此外，克唑替尼已被证明可以降低男性的睾丸激素水平。平均总睾酮水平比正常（LLN）的下限降低25%，84%的男性低于LLN。

七、药物间相互作用

1、特泊替尼是CYP3A4和CYP2C8的底物，因此，应避免同时使用强CYP3A诱导剂，双强CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂一起使用，会导致不良事件的频率和严重程度增加。此外，由于特泊替尼是一种P-gp抑制剂，因此根据其批准的处方信息，同时使用P-gp底物的药物可能会增加伴随药物的浓度。

2、卡马替尼主要由CYP3A4和醛氧化酶代谢，是P-gp的底物。应避免中度和强CYP3A诱导剂，，如果与强CYP3A抑制剂一起使用，应监测患者潜在增加而引起的不良反应。卡马替尼抑可能会CYP1A2药物的代谢，也可能抑制P-gp，抗性蛋白（BCRP）以及转运蛋白（MATE）1和MATE2K的药物的传导。因此，只有在万不得已的情况下不要与这些药物一起使用。

3、沃利替尼是CYP3A4和CYP1A2以及非CYP酶的底物，应避免同时使用强CYP3A诱导剂，但CYP3A4抑制剂或胃pH诱导剂不受影响。沃利替尼及其代谢物对CYP2C8具有适度的抑制作用，当与治疗CYP2C8底物同时使用时需要谨慎。沃利替尼对MATE1和MATE2K也具有明确的抑制作用，对P-gp具有较弱的抑制作用，因此，在接受沃利替尼的患者开具二甲双胍（MATE1/2K底物）或敏感的P-gp底物时应谨慎使用。沃利替尼可能导致QTc间期延长，因此，应谨慎使用其他导致QTc间期延长的药物，并密切监测患者。

4、克唑替尼主要由CYP3A代谢，是一种中度的CYP3A抑制剂，可抑制转运蛋白P-gp，有机阳离子转运蛋白OTC1和OCT2。应避免同时使用强CYP3A抑制剂，并且应谨慎使用中度CYP3A抑制剂，应避免使用葡萄柚或葡萄柚汁，因为它们也可能增加克唑替尼的血浆浓度。避免同时使用强CYP3A诱导剂，这可能会降低克唑替尼的疗效，并且，也应避免与CYP3A底物一起使用，其中最小的浓度变化可能导致与这些底物的严重不良反应。克唑替尼可延长 QT/QTc 间期并引起心动过缓，因此，也应避免同时使用引起这些影响的药物，包括β受体阻滞剂和地高辛。

第三、结论

MET TKI已被证明通常耐受性良好，相对较少的患者因AE而停止治疗。外周水肿和恶心是迄今为止每种MET TKI最常见的TRAEs，虽然一些TRAEs可能在治疗早期发生（例如胃肠道效应），但外周水肿不会早期发生。某些 MET TKI TRAEs（例如肌酐升高）的病因已知，但其他 TKI TKI TRAEs（例如低白蛋白血症）的病因尚不清楚。

文章参考：

https://www.clinical-lung-cancer.com/article/S1525-7304(22)00013-4/fulltext#%20