阿法替尼联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌HER2突变的成功案...

锻正直

编写：锻正直

案例陈述：

  2016年12月，由于CEA升高，一名68岁的非吸烟男性被送往当地医院。胸部和腹部的增强CT扫描显示右上肺门有占位性病变。于2017年2月10日在本院进行肺癌根治术加肺血管成形术。术后病理示低分化癌。免疫组织化学(IHC)检测显示细胞角蛋白(CK)-7、CK-PAN、CK-L、CK-H阳性。

                              

图1：切除标本的病理诊断为肺腺癌

       该患者接受培美曲塞辅助化疗(5 0 0?mg/m，2，d1)和卡铂(auc?=?5，d2)4个?周期，然后是培美曲塞(500?mg/m，2，D1)术后单用2个?周期。最后一次化疗是在2017年9月28日。直到2018年5月，病人一直保持无瘤状态。他的CEA逐渐升高，但CT扫描与以前相似。经过临床评估，患者再次接受培美曲塞和卡铂治疗。在疗效不理想的基础上，将治疗方案改为多西他赛和替加氟(50?/Bid，D1~d14)。不久，由于严重的酸反流和恶心，病人无法继续服用替加氟，该方案被多西他赛和安罗替尼(12?mg/d，d1-d14)所取代。2个?周期后，CT扫描仍未见复发或转移，脑MRI显示左侧额叶和颞叶呈圆形强化，大小分别为2.3?×?2.1?cm和3.8?×?3.3?cm，并可考虑转移。3b)。接下来，病人接受伽玛刀立体定向放射治疗。然而，CEA的水平继续上升)。为了建立一种有效的治疗方法，采用下一代测序技术(NGS)进行DNA测序分析，结果表明，患者存在HER2p.Asp769Tyr突变(C.2305 G>T) 。同时，他也有CDKN2A，NF1，RB1，TP 53基因突变)，HER 2基因扩增。Pd-L1表达阴性。此后，于2018年11月20日开始给药，采用阿法替尼(40?mg/d)联合安罗替尼(12?mg/d，D1~d14)。治疗一个月后，颅内病变达到部分反应(PR)。同时，CEA水平迅速下降。然后，他每两个月接受一次门诊随访，直到2019年9月20日才获得持续稳定的疾病(SD)。在服用阿法替尼和安罗替尼10个?月后，脑MRI显示进展性疾病(PD)。主要相关副作用是腹泻不良事件，但是可控的。

图2：治疗时间和治疗期间CEA水平的变化趋势

图3：阿法替尼联合安罗替尼治疗后的脑磁共振成像(MRI)，脑部MRI显示病情稳定 。

图4：整合基因组截图揭示了HER 2 P.Asp769Tyr突变。

讨论和结论：

   HER2突变的绝大多数(92%)发生在第20外显子(3~12个碱基对)的775和881之间。Y772_A775、G776delinsVC、G 778-P780和S310F是非小细胞肺癌中最常见的HER2突变，其中tp 53是最常见的共突变基因。许多针对非小细胞肺癌患者HER2突变的靶向药物（图5）及其相应的突变热点已经被报道，根据国家综合癌症网络(NCCN)指南，HER 2抑制剂，如trastuzumab emtansine(T-DM1)和afatinib等被推荐用于治疗NSCLC。

   但到目前为止，关于HER 2基因外显子19的信息仍然有限。HER2基因第19外显子剪接区的HER2p.Asp769Tyr突变是的罕见突变。一些研究指出，这种突变导致HER2受体酪氨酸激酶的本构激活，使其对HER2定向抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂敏感。在我们的病例中，我们首次报道了阿法替尼与安罗替尼治疗肺癌HER2p.Asp769 Tyr突变的临床效果。

   此外，该病人的独特特征是HER 2突变和其他基因改变并存。HER 2扩增被认为是EGFR突变型NSCLC肿瘤对EGFR-TKI获得性耐药的一种机制。NF1、RB1和TP 53是多功能抑癌基因，其中TP53突变被证实与促进肿瘤生长和转移的新生血管过程有关。因此，抗血管生成抑制剂对TP 53突变有治疗作用。1例报告3例晚期非小细胞肺癌TP 53突变患者对安罗替尼的良好反应。当然，上述结果进一步证明了阿法替尼与安罗替尼的联合应用对患者有较好的疗效。

图5：非小细胞肺癌患者HER2突变的靶向药物

背景：

    人表皮生长因子受体2 (HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生。在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药物不太敏感。HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。

    阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。本品适用于以下患者治疗：1具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗2含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。安罗替尼是一种新型口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和C-Kit等多种靶点，对肿瘤生长和血管生成具有抑制作用。

原始文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8600784/