李峻岭教授：肺癌肿瘤脑膜转移如何诊治？

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本文来源： 医科院肿瘤医院李峻岭医生

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恶性肿瘤脑膜转移在大多数医院都比较难治，很多患者在靶向药耐药治疗后很难找到新的治疗方向，肺癌脑膜转移可能会出现头痛、头晕、恶心、呕吐、高颅压等症状，但脑膜转移开始还不容易检查出来，那么如何才可以判定为脑膜转移呢？恶性肿瘤脑膜转移如何诊疗呢？

今天我们跟随李峻岭教授一起，了解恶性肿瘤脑膜转移的相关知识。

01 脑部结构基本概念

1.1脑膜的概念


颅骨与脑实质之间的结构，由外向内：硬脑膜，蛛网膜，软脑膜，蛛网膜下腔位于蛛网膜与软脑膜之间。

主要作用：1.保护和支持脑组织；2.行走血管，营养脑组织。

1.2血脑屏障以及血脑脊液屏障

血脑屏障：脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障。

血脑脊液屏障：由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。主要作用：阻止有害物质进入中枢神经系统。

02 脑膜转移途径和诊断

恶性肿瘤脑膜转移指的是肿瘤细胞播散到软脑膜、蛛网膜下腔以及其他具有脑脊液的腔室。恶性肿瘤脑膜转移的转移途径包括血行转移、淋巴系统转移和脑脊液播散三种方式，早期没有明显症状。临床表现多种多样，常为非特异的头晕、头痛、咀嚼肌咬合无力、听力下降、面麻、运动及感觉失常，恶心呕吐等症状，一经发现恶心呕吐的情况证明患者有高颅压的症状。

诊断：

• 明确的恶性肿瘤病史；
• 新发的神经系统临床症状及体征；
• 脑脊液细胞病理学查见肿瘤细胞（金标准）；
• 影像学（脑部磁共振）典型表现。
  
  
  

其中，患者具备1、2两条诊断标准，同时加上3或4其中一条，即可诊断为恶性肿瘤脑膜转移。

03 恶性脑膜转移的治疗

3.1系统化疗

脑膜转移在治疗时选择全身系统性治疗，化疗作为晚期肿瘤患者主要的治疗手段之一，大分子药物因具有大的分子量较难透过血脑屏障，故多数大分子化疗药物对脑膜转移效果不佳；常见药物：替莫唑胺（TMZ），是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，具有一定透过血脑屏障的能力。但是副作用较大，主要有血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用。

3.2鞘内注射治疗

既往常用药物：甲氨蝶呤、阿糖胞苷，但副反应偏大。

最新进展：

培美曲塞（信涛主任一般会建议50mg，鞘内注射），可以在晚期脑膜转移的非小细胞肺癌患者取得较好的疗效。治疗代表医生是哈医大二院信涛主任，这项研究发表在了肺癌著名的JTO杂志。

鞘内注射治疗培美曲塞

（xin，et al.J Thorac Oncol,2021）

这项研究针对的是既往EGFR-TKI治疗进展出现脑膜转移的患者，超过80%的入组患者对鞘内注射治疗起效（表现为CNS系统症状改善同时KPS评分至少提高10分）

3.3 靶向治疗

● 小分子TKIs，相比大分子化疗药物，分子量更小，相对于大分子化疗药物更容易透过血脑屏障

● 但许多TKI都是P-糖蛋白底物，而P-糖蛋白是血脑屏障上外排药物的蛋白泵，因此多数TKI即使具有相对小的分子量，但因其是P-糖蛋白底物，透过血脑屏障的能力仍有限。

（Lancet Oncol 2018，19：e43-55）

非P-糖蛋白底物：AZD3759（入脑效果非常好）、阿来替尼

Transl Lung Cancer Res 2019；8（Suppl 3）：S298-S307

常见不同小分子TKI血脑屏障透过率

● 常见的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及克挫替尼，其血脑屏障穿透率仍不高

● 因此CNS进展是许多TKI的常见进展部位

● 具有较高血脑屏障穿透率的药物有高剂量奥希替尼、阿来替尼、劳拉替尼

3.3.1 靶向治疗EGFR突变患者

● 厄洛替尼

曾有高剂量或脉冲治疗，虽然颅内控制时间有一定延长，但毒性很大，不作为临床主要策略；

● 奥希替尼

多项临床研究证实其疗效是肯定的；

李峻岭医生认为厄洛替尼是一个不错的用药选择，但其不良反应相对大一些，建议联合米诺环素100mg，每天2次，这样会缓解一些。

3.3.2 靶向治疗奥希替尼（BLOOM研究）

（Yang.et al J Clin Oncol，2020.）

（Yang.et al J Clin Oncol，2020.）

BLOOM研究：奥希替尼治疗EGFR突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者（n=41），中位PFS为8.6个月，中位总生存期为11个月。

3.3.3 靶向治疗奥希替尼（AURA-LM研究）

AURA-LM研究：

(Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020. )

(Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020. )

1. 奥希替尼治疗EGFR突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者(n=22)，中位PFS为11.1个月，中位总生存期为18.8个月；

2.如图，体外模型证实，80mg的奥希替尼可以抑制超过 50%患者的肿瘤增殖，而应用160mg奥希替尼的患者，肿瘤增殖几乎都受到了抑制。

3.3.4 靶向治疗奥希替尼（真实世界研究）

( Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020. )

( Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020. )

奥希替尼治疗EGFA突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者（n=351），总生存期为17个月，明显优于非奥希替尼治疗组（5.5个月），及一代或二代EGFR-TKIs治疗组的患者（8.7个月）。

3.3.5 靶向治疗ALK重排患者（ASCEND-7研究）

赛瑞替尼ASCEND-7研究（队列5）：中位PFS为5.2个月；中位OS为7.2个月

3.3.6 靶向治疗ALK重排患者（阿来替尼）

（Gainor, et al. J Thorac Oncol. 2015）

关于阿来替尼的病例报道，在克唑替尼及赛瑞替尼治疗失败后的4例非小细胞肺癌患者中，阿来替尼取得较好的中枢神经系统转移的治疗效果。

靶向治疗药物应用于脑膜转移癌-小结

? 小分子TKI为驱动基因阳性的脑膜转移患者带来明显生存获益；

? 治疗效果不佳时，除考虑药物暴露剂量不足外，还应注意分子耐药机制（即通过脑脊液基因检测明确有无耐药突变）

3.4 免疫治疗

既往认为，CNS是免疫豁免器官：主要为血脑屏障的阻隔；

对此概念的重新考量：

1. 脑脊液汇流到淋巴和血液循环，为脑中组织间液的抗原引流提供一条通路，即CNS抗原亦有机会激活体内免疫系统；

2. 其次，血脑屏障可有选择性通过激活的T淋巴细胞；

目前关于免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤脑膜转移的相关数据较少，一项回顾性研究，非小细胞肺癌脑膜转移患者接受ICIs治疗的中位PFS为2.0个月，中位OS为3.7个月。（Hendriks，et al.Eur J Cancer,2019.）

04 脑膜转移病例分享

4.1病例-基线特征

• 患者女性，65岁，ECOG 2分
• 因“咳嗽1月余” 于2017-10就诊
• (2017-10)外院胸部CT：左肺占位
• (2017-11-3)脑MRI ：脑实质多发异常信号，倾向脑白质脱髓鞘改变
• (2017-12-13)全身骨显像：颅骨、双侧多根肋骨、左侧肩胛骨、右侧肱骨、颈、胸、腰、骶椎多个椎体、骨盆多处、左侧股骨多发放射性摄取增高或浓聚灶，诊断多发骨转移
  
  

（2018-1-3)我院胸部CT：左肺下叶膈上见不规则结节，约1.7*1.9cm，符合癌；双肺多发结节、类结节灶，转移瘤可能性大；双侧叶间胸膜增厚，双侧胸腔积液，心包积液；纵隔2R、4R、7区多发小淋巴结，大者短径约0.5cm，建议追随；多发骨转移瘤（成骨为主）

• 查体：左锁骨上淋巴结肿大
• 既往：1996年左侧乳腺癌手术。否认吸烟史。
• 细胞学：(2017-10-17左锁骨上淋巴结穿刺)考虑为肺来源的腺癌细胞。
• 免疫细胞化学：TTF-1(3+）, NapsinA(2+),CK7(3+), P40(-), ALK-Neg (-), ALK-VentanaD5F3(-), ROS1(-), CK5/6(-), GATA3(-), PD-1(-), PD-LI(-)
• 基因检测：EGFR19外显子缺失突变
  
  

4.2病例诊断

• c左肺下叶腺癌 IV期 (cT4N3M1 EGFR19del)
  
  
  

• 左锁骨上淋巴结转移
• 多发骨转移
• 双肺多发转移
• 双侧胸腔积液
• 心包积液（少量）
  
  
  

• 左乳腺癌术后
  
  

4.3病例治疗

一线治疗：2017-11-4至2019-11：奥希替尼80mg Qd，疗效评价SD，III°粒细胞减少，间断停药；

二线治疗：2019-12起：奥希替尼80mg Qd+贝伐单抗 300mg d1 ivgtt/q21d;

三线治疗：

2020-4：下肢运动功能障碍，间断呕吐

2020-6：小便失禁，双下肢无力

2020-6-11 ：脑脊液细胞学有少数腺癌细胞

2020-6：奥希替尼120mg Qd+特罗凯150mg Qd+贝伐单抗

2020-5-21脑MRI：左侧额叶及双侧侧脑室旁结节，大者约0.3cm，增强扫描见强化

(2020-6-18)脑脊液基因检测：

• EGFR19 del（63.04%）
• EGFR18 718Q（7.2%）
• EGFR20 C797S（3.55%）
• TP53错义突变 (78.22%)
  

奥希替尼耐药后选择：继发C797S顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗继发C797S反式或单发突变：1代+3代TKI或1代TKI


【参考文献】
1. Xin, et al. J Thorac Oncol, 2021.
2. Lancet Oncol 2018; 19: e43–55.
3. Transl Lung Cancer Res 2019;8(Suppl 3):S298-S307
4. Yang, et al. J Clin Oncol. 2020.
5. Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020.
6. Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020.
7. Gainor, et al. J Thorac Oncol. 2015.
8. Hendriks, et al. Eur J Cancer. 2019.