Nature子刊综述：小细胞肺癌的治疗现状与未来

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上周，阿斯利康（AstraZeneca）公司的PD-L1抑制剂Imfinzi获得FDA批准，与标准化疗联用，一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。目前，已经有4款PD-1/PD-L1抑制剂获批治疗SCLC。在接近20年使用铂基化疗作为标准疗法之后，SCLC患者也迎来了免疫抑制剂疗法的时代。除了目前已经上市的检查点抑制剂疗法，研发管线中还有哪些创新疗法能够进一步造福SCLC患者？近日Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章对这一领域进行了盘点。今天，药明康德内容团队将与读者分享这篇盘点的精彩内容。

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SCLC约占肺癌总数的15%，它可以分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两类。局限期意味着癌症仅局限于一侧肺，并且可能会存在于胸腔同侧的淋巴结里。如果癌症扩散到另一侧肺、胸腔另一侧的淋巴结或远处器官，则被称为广泛期。大多数患者在确诊时已经处于广泛期或者无法切除的局限期，很少有患者能够通过手术被治愈。
不论患者处于什么阶段，全身性铂基化疗是治疗SCLC的主要手段。虽然SCLC对铂基化疗很敏感，患者缓解率能够达到50%-90%，然而疾病复发和迅速进展非常常见。

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免疫检查点抑制剂的时代


在接近20年使用铂基化疗作为标准疗法之后，免疫检查点抑制剂终于在SCLC治疗领域获得了突破。百时美施贵宝（BMS）的PD-1抑制剂Opdivo在2018年8月获得加速批准，作为三线疗法，治疗ES-SCLC患者。随后，默沙东（MSD）的Keytruda，罗氏（Roche）的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi相继获批。其中Tecentriq和Imfinzi获批与化疗联用作为一线疗法，治疗ES-SCLC患者。下面的表格总结了这4款PD-1/PD-L1抑制剂的相关信息。

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另外，BMS开发的CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）虽然没有获得FDA批准治疗SCLC，但是它与Opdivo联用被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南，作为二线疗法，治疗一线化疗之后疾病复发的SCLC患者。

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研发管线中的新兴疗法


除了上述几种免疫检查点抑制剂以外，SCLC研发管线中存在多种新兴疗法，它们具有独特的作用方式。

例如，RNA聚合酶II抑制剂lurbinectedin目前正在接受美国FDA的审评，今年2月，FDA授予这款创新疗法优先审评资格，有望在今年8月做出回复。它在2期临床试验的经治SCLC患者群中，达到35.2%的总缓解率（ORR）。目前，一项名为ATLANTIS的3期临床试验正在评估lurbinectedin与doxorubicin联用，治疗经治SCLC患者的效果。

另一款在接受FDA评估的疗法是CDK4/6抑制剂trilaciclib。它能够帮助在化疗情况下保存造血干细胞，增强化疗期间患者的免疫系统功能。基于3项随机1/2期临床试验的结果，G1 Therapeutics公司已经在2019年末启动滚动新药申请，预计在今年第二季度完成申请。

两款创新免疫检查点抑制剂已经进入3期临床阶段，它们与PD-L1抑制剂联用构成双重免疫检查点抑制剂疗法。其中，罗氏开发的TIGIT抑制剂tiragolumab正在3期临床试验中接受检验，与Tecentriq和化疗联用，治疗初治ES-SCLC患者。

通过靶向如TIGIT，Lag3，CTLA-4和OX40等其它检查点抑制剂，进一步激发淋巴细胞活性，是检查点抑制剂研发领域的一个重要方向。然而，目前这些双重检查点抑制剂的组合尚未展现出显著效果。阿斯利康的在研CTLA-4抑制剂tremelimumab与durvalumab和标准化疗联用，在治疗ES-SCLC患者的3期临床试验CASPIAN中并未达到总生存期的主要终点。它目前在与Opdivo联用，在临床试验中作为巩固疗法，治疗接受手术治疗的LS-SCLC患者。

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化疗药物伊立替康（irinotecan）的两种创新剂型也在后期临床试验中接受检验。益普生（Ipsen）公司的Onyvide是一种聚乙二醇化（PEG）的伊立替康纳米脂质剂型。目前在名为RESILIENT的3期临床试验中治疗经治SCLC患者。它达到44%的ORR。Nektar Therapeutics公司的etirinotecan pegol是另一款聚乙二醇化的伊立替康剂型。这些剂型的作用都旨在提高伊立替康的稳定性，延长其疗效。

早期研发管线中，还包括了阿斯利康的PARP抑制剂Lynparza，礼来的极光激酶A（aurora kinase A）抑制剂LY3195668，以及安进的双特异性T细胞结合器AMG757。

SCLC治疗的未来

文章作者估计，在2018年到2028年，PD-L1抑制剂将占据SCLC市场的85%。它们不但将更广泛作为铂基化疗的辅助疗法，一线治疗ES-SCLC患者，而且将作为巩固疗法，治疗LS-SCLC患者，进一步扩展这些检查点抑制剂的应用范围。如lurbinectedin和创新剂型的化疗手段因为具有更高的疗效和安全性，也将成为SCLC的治疗选择。

我们期待更多创新疗法能够早日上市，丰富SCLC患者的治疗选择。