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最新Ⅲ期临床研究初步结果:索拉非尼(多吉美)显著延长晚期肝细胞癌患者总体生存期<br/><br/><br/>2007年2月12日,拜耳医药有限公司和Onyx制药公司联合发布了SHARP研究的初步结果。这项纳入602例患者的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照研究结果表明,与安慰剂相比,索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者的总体生存期,且两组患者严重不良反应发生率无显著差异。为此,负责数据监测的数据管理中心(DMC)建议提前终止该试验,鉴于此,拜耳公司及Onyx公司将终止研究,并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治疗。<br/><br/>重点回顾：<br/>作用机理:<br/>临床前研究表明,Raf/MAPK-ERK激酶(MEK)和细胞外信号调节激酶(ERK)通路在HCC发病过程中有一定作用。此外,HCC细胞系内过度表达的活化MEK1可通过阻止细胞凋亡而促进肿瘤的生长和存活。HCV核心蛋白也可导致肝细胞内Raf-1的基础活性增高,从而增加细胞恶性转化的危险。HCC是一种富血管性肿瘤,血管内皮生长因子(VEGF)可促进HCC的发展和转移。因此,阻断通过Raf-1的信号传导及VEGF的作用可能会对HCC起到治疗效果。<br/><br/><br/>索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,一方面通过靶向作用于Raf/MEK/ERK信号传导通路中的Raf激酶阻断肿瘤细胞增殖,另一方面靶向作用于VEGF <br/>R-2/3和血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应。<br/>Ⅰ期临床试验<br/><br/>一项索拉非尼Ⅰ期临床试验结果显示,在转移性HCC患者中观察到1例确定的部分缓解(PR)患者。为进一步评价索拉非尼用于治疗晚期HCC的疗效、毒性反应和药代动力学特征,美国Memorial <br/>Sloan-Kettering癌症中心Abou-Alfa等人进行了1项以晚期HCC患者为受试对象的国际多中心、非对照Ⅱ期临床试验。[J <br/>Clin Oncol 2006, 24(26): 4293]<br/><br/><br/>Ⅱ期临床试验<br/>概述：<br/>索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究（研究10874）在治疗的患者中有43%至少在4个月内病情保持稳定，另有9%患者的肿瘤大小出现缩减。在参与此项研究的137名患者当中，研究人员发现有7名患者出现了部分反应（肿瘤大小缩减50%或以上），5名患者出现了轻微反应（肿瘤大小缩减25%至50%），而呈现最佳反应的59名患者至少在4个月内保持病情稳定。在所有患者当中，中位总存活期为9.2个月，中位肿瘤进展时间为4.2个月。在此项调查中，所产生的安全数据表明适应性好，副作用很小而且可预测、易处理。最为常见的3/4级药物相关毒性表现是：疲劳（9.5%）、腹泻（8%）以及手脚皮肤反应（5%）。<br/>详细内容：<br/><br/>从2002年8月至2003年6月,本研究在比利时、法国、意大利、以色列和美国共纳入了147例患者,所有结果都来自于其中接受治疗的137例患者。65例患者伴有乙型或丙型肝炎。被纳入者均为具有可测量病灶、经组织学确诊且不能手术治疗的HCC患者,既往均未接受过抗HCC系统治疗。被纳入患者预期生存期至少为12周,甲胎蛋白(AFP)水平升高,且血液系统及肝肾功能适合接受治疗。<br/><br/>参试患者均口服索拉非尼(400 <br/>mg,bid)治疗,若出现药物相关的毒性反应,则允许减量至200 mg,bid或200 <br/>mg,Qd。所有参试者的治疗均持续至疾病进展(PD)或出现不能接受的药物相关毒性反应。对参试患者的中位研究持续时间为3.4个月(0~17.4个月),中位治疗周期数为4个(1~19个),72%(92/128例)的患者接受了≤6个治疗周期。分别有79例、27例和11例患者因疾病进展、不良反应或死亡而停止治疗。<br/><br/>依据改良的WHO评定标准, <br/>由研究者在基线期和每8周(2个治疗周期)时进行二维肿瘤测量。疾病稳定(SD)的持续时间需≥16周,应答反应则至少在4周后进行确定,并将该肿瘤应答情况进行以下分级:完全缓解(CR)、PR、轻微缓解(MR,与基线值相比肿瘤缩小程度≥25%但<50%)。研究者还评价了患者对药物的应答持续时间、肿瘤无进展时间(TTP)、SD持续时间和总体生存时间(OS)。研究过程中还请放射科医师对肿瘤坏死的情况进行独立评价,并采用半自动计算机技术对部分患者的肿瘤坏死情况进行量化测定。此外,还对患者多种肿瘤生物标志物的水平进行了测定。<br/><br/><br/><br/>服用索拉非尼的晚期HCC患者OS长于既往化疗方案<br/><br/><br/>对应答结果进行独立评价的结果如表1所示,其中3例被证实达到PR患者的应答持续时间在12.0~14.5个月之间。研究者评价的应答情况如下:8例(5.8%)达到PR,6例(4.4%)达到MR,50例(36.5%)的疾病稳定时间≥16周。<br/><br/><br/>据研究者评估,参试患者的中位TTP为4.2个月(图1),而独立评估得出的中位TTP则为5.5个月(图2),中位总体生存期(OS)为9.2个月(图3)。<br/><br/><br/>讨论:在这项Ⅱ期临床研究中,参试患者对索拉非尼显示出良好的耐受性,该药对晚期HCC也显示出良好的抗肿瘤活性。现已证明索拉非尼组患者的中位OS为9.2个月,其中有34%的患者疾病稳定期≥16周,8%的患者达到PR或MR。这些数据均优于联合化疗方案[顺铂+干扰素+5-氟尿嘧啶(PIAF)或多柔比星+顺铂]治疗HCC的研究结果(研究报告的PIAF和多柔比星+顺铂方案取得的中位OS分别为8.9个月和7.3个月)。<br/><br/><br/>综合上述研究结果和临床前研究结果可知,可将索拉非尼与其他药物联用治疗HCC。索拉非尼与多柔比星联合用药治疗晚期HCC的疗效已在一项Ⅰ期临床研究中得到证实:1例患者达到PR,1例患者获得尚未证实的PR,61%的患者获得SD。<br/><br/><br/><br/>索拉非尼可促进肝癌细胞坏死<br/><br/><br/>治疗过程中,尽管许多患者的扫描图像显示肿瘤持续生长,但很多肿瘤中心已出现坏死。对11例患者进行了更为严格的肿瘤坏死评价(图4)后可知,索拉非尼治疗前后,肿瘤坏死部分占肿瘤总体积的平均比率从9.8%(0.4%~33.5%)增至27%(0.7%~75%),肿瘤平均直径从6.4 <br/>cm(2.5~14.2 cm)增至7.2 cm(1.7 ~16.0 cm),平均叉积从28.9 <br/>cm2(5.3~91.3 cm2)增至36.9 cm2(2.1~162.5 cm2)。<br/><br/><br/>讨论:尽管在本研究的治疗过程中,参试者的肿瘤体积有所增加,但却有很多肿瘤组织出现了坏死。常规应答评价体系中并无肿瘤坏死的相关描述,于是,如何能对索拉非尼的疗效进行最恰当的定量评价成为一个问题,这也将是一个值得进一步研究的有意义的临床终点。<br/><br/><br/><br/>中度以下肝功能不全者对索拉非尼耐受性良好<br/><br/><br/>研究中患者最常见的药物相关性不良事件为皮肤反应、全身不适(如乏力)和胃肠道方面的反应。Ⅲ/Ⅳ度毒性反应包括乏力(9.5%)、腹泻(8.0%)和手足皮肤反应(5.1%)。参试患者60天内的死亡率为10%(14例),其中13例的死亡原因与疾病进展有关。另一例患者死于继发颅内出血,但尚不清楚是否与服用索拉非尼有关。<br/><br/><br/>讨论:研究中观察到的剂量限制性毒性反应相对较少,索拉非尼用药期间的常见Ⅲ/Ⅳ度不良事件包括:乏力、腹泻和手足皮肤反应。重要的是,轻度或中度肝功能不全的患者接受索拉非尼治疗时,需要进行剂量调整的可能性很小。<br/><br/><br/><br/>肿瘤细胞pERK水平高者对索拉非尼治疗应答好<br/><br/><br/>研究者共对33例患者进行了活检,并针对肿瘤细胞中的磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)进行了染色和比较分析。在大多数肿瘤标本中,肿瘤细胞核内的pERK染色通常最强,在不同区域间可观察到染色强度的差异。这些治疗前标本的染色结果显示,与染色强度较低(0~1+,n=15)的患者相比,治疗前肿瘤细胞pERK染色强度较高(2+ <br/>~ <br/>4+,n=18)的患者TTP显著较长(P=0.00034)。研究还显示,根据KIAA0102、EIF2C1等18个基因表达情况可显著区分“无进展者”与“进展者”,评估准确度为100%。<br/><br/><br/>讨论:多种生物标志物对HCC预后有预测性意义。因为Raf/MEK/ERK通路在HCC发生过程中有一定作用,索拉非尼对该通路的靶向作用使pERK成为一个有潜在价值的生物标志物。总之,pERK水平较高的肿瘤对索拉非尼的敏感性或应答更好。<br/><br/>(参考文献从略)(心越 译)<br/><br/><br/><br/>表 1 独立评估结果显示的最好应答情况(n=137)<br/><br/>最好应答情况 患者数 %<br/><br/>部分缓解 (PR) 3 2.2<br/><br/>轻微缓解 (MR) 8 5.8<br/><br/>疾病稳定* (SD) 46 33.6<br/><br/>疾病进展(通过放射学评价确定的)(PD) 48 35.0<br/><br/>未能参与独立评价者 32 23.4<br/><br/>* 患者的疾病稳定时间需≥16 周, 才可被确定为疾病稳定。多吉美(索拉非尼北)200mg*60片合25192元（可以服用15天）,连继服用4个月（8盒）的患者如果继续服用可以免费供药。<br/>京拜耳医药保健有限公司<br/> |
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发表于 2008-1-2 19:42:46
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发表于 2008-1-4 23:50:44
