肺癌术后辅助治疗，靶向药或将成为重要选择！

奇迹播报

ADJUVANT研究（CTONG1104）是由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、苏大附一院胸外科马海涛教授、姚杰医生和全国26家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究。该研究开创了EGFR-TKI辅助治疗非小细胞肺癌的先河，首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期（伴淋巴结转移N1/N2）肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年的无瘤生存期DFS显著获益。世界顶级肿瘤学杂志The LANCET Oncology已全文发表该研究，该杂志是目前医学界最权威的学术刊物之一，影响因子高达33.9！这一研究的在线发表标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。

▊ 背  景

过去十几年，EGFR-TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功。同期，在可手术切除的NSCLC中，研究者也在探索EGFR-TKIs辅助治疗的疗效、安全性和获益人群，但是鉴于历史条件，对疗效预测指标EGFR突变认识有限，研究设计（纳入Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等）存在历史局限，多数研究得出阴性结果。

尽管多项研究失败，但EGFR-TKI辅助治疗NSCLC探索之路从未停止。2016年复旦肿瘤医院陈海泉教授发表了EGFR-TKI辅助治疗的荟萃分析，纳入2012年至2015年间4项研究。结果显示，针对EGFR突变阳性NSCLC患者，EGFR-TKI辅助治疗可显著改善DFS，其疾病复发和死亡风险下降52%，远处转移的风险也有显著降低（OR=0.71，95%CI0.56-0.92），为EGFR-TKI辅助治疗提供了证据。

▊ 初  衷

自2004年，NSCLC术后的标准治疗是含铂双药化疗，但是辅助化疗获益有限。ASCO统计发现，45例ІB期肺癌患者接受辅助化疗仅有1例可真正获益，即使对于ⅢA期，15例患者接受辅助化疗也仅有1例可真正获益，而且还要面对化疗的毒副作用。因此，临床上亟需找到新的治疗策略。九项RCT研究证明针对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益。基于上述两个背景，研究者提出在EGFR突变阳性伴有淋巴结转移的早期NSCLC术后，使用EGFR-TKI辅助治疗来取代辅助化疗的可能性。

该研究初步结果发布后引发了全球对该重要治疗理念的进一步思考、探索和争议，主要包含3个方面：

1、主要研究终点应该设DFS还是OS？

目前美国FDA研究发现，PFS是晚期肺癌OS的重要替代终点指标，同时2013年lancet oncology杂志发布肺癌术后辅助治疗的DFS也是OS的有效终点替代指标，但是这一结论来自辅助化疗数据，能否外推到靶向和免疫治疗目前仍缺乏重要证据。本研究OS为次要研究终点，OS受到后续治疗crossover的干扰，如果OS与辅助化疗相同，说明EGFR-TKI同样能够提高生存获益。较辅助化疗，EGFR-TKI优势有：第一可延长无复发时间10个月以上，第二安全系数好，第三点经济负担并不严重。

2、用药时间为什么是2年？

Ⅱ期~Ⅲ期NSCLC中位复发时间9到21个月，N1期21个月左右复发，N2期9~10个月复发。因此为减少复发，用药时间设计为超过中位DFS的2年。用药到2年要主动停止，如果疾病复发，前期MSKCC的探索性研究发现，经过TKI holiday后，再次服药可获得一线用药相近的ORR和PFS。

3、3年DFS优势差异缩窄？

从生存曲线来看，2年后吉非替尼组仍然是优于化疗组的，吉非替尼组生存曲线下降平缓。化疗组在18个月后，有一个小的平台期，这个时候多数患者接受吉非替尼或其他的TKI，但之后曲线还是会继续下降。整个疾病过程中，吉非替尼组的生存曲线一直在化疗组之上。同样的现象存在于结肠癌辅助治疗领域。

▊ 结  论

ADJUVANT 达到主要研究终点，吉非替尼辅助治疗疗效显著优于辅助化疗，中位DFS分别为28.7个月对比18.0个月（HR 0.60, P=0.005），差异有统计学意义。吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未出现间质性肺病（ILD）。吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的。吉非替尼辅助治疗将成为可切除Ⅱ-ⅢA期（N1/N2） EGFR突变阳性NSCLC患者的重要可选方案。

▊ 来自患者的声音：对TKI辅助治疗的渴望，和未被满足的临床需求

ADJUVANT研究的终点指标获得阳性，为早期肺癌术后辅助治疗带来了新的希望，一项自2017年9月开始，为期2周，在与癌共舞、癌度、Haalthy和觅健4个患者社区发放的调研（回收有效问卷719份）结果显示，42.72%的患者在回答“基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解，在手术后，您会怎么选择辅助治疗方案？”这道问题时选择了靶向治疗药物。原因有以下几点：17.05%的患者选择“ 最新研究显示，延缓复发28.7个月，相比化疗多出10.7个月” ;  31.82%的患者选择“副作用更少” ; 39.77%的患者选择“以上2种原因都有” ；另外还有11.36%“不愿意化疗”。数据显示出患者对TKI辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求。




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