图文并茂！了解PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂

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近年，肿瘤免疫治疗成为癌症治疗方式的新星，在多种癌症的治疗中脱颖而出，成为继手术、放化疗、靶向治疗后的又一大利器。因此，美国权威杂志——《科学》，将肿瘤免疫治疗评选为2013年十大科技进展首位。


肿瘤免疫治疗利用人体控制免疫应答的“开关“——“免疫检查点”相关的治疗方式所取得的成就，在肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景。

目前可用于临床上的免疫检查点抑制剂已经有CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）免疫检查点抑制剂和PD-1/PD-L1（程序性死亡受体-1/程序性死亡分子配体-1）免疫检查点抑制剂。其中权威部门——FDA（食品药品监督管理局）已经批准将PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂应用于肺癌的治疗。

让我们一起来了解一下，这位肺癌的新杀手——PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂吧！

1.“借力打力”——PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗肺癌到底怎么做到的

狡猾的肿瘤细胞为了不被免疫系统“绞杀”，也进化出了多种逃逸机制，其中一种就利用了PD-1/PD –L1信号通路。其中，PD-1被称为程序性死亡蛋白-15，为什么这么叫它，因为善于发现的科学家，发现它是T细胞上的一种跨膜受体，最早是在凋亡的T细胞杂交瘤中利用消减法得到的。

正常情况下，PD-1是一种T细胞增殖的负调节分子，对维持机体的免疫耐受有重要作用。

而在肿瘤和病毒感染状态下，PD-L1和PD-L2（程序性死亡分子配体-2）表达上调，与T细胞表面的PD-1受体相互作用，从而抑制T细胞的活化、增殖及对肿瘤的杀伤作用，使T细胞的功能发生紊乱和枯竭。

也就是说，当恶性肿瘤表达的PD-L1配体与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，就好像揪住了T细胞的“小辫子”，会削弱机体的抗肿瘤免疫反应，促使肿瘤发生免疫逃逸。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂则是通过利用PD-1、PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的免疫杀伤功能，从而发挥良好的治疗效果。

2.“鱼与熊掌可兼得”——肺癌新杀手PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂兼具疗效与安全性

肺癌作为我国最常见的恶性肿瘤，在患者中的发病率和死亡率都是第一，男性患者发病和死亡人数都比女性多，严重威胁全国人民的健康。更严重的是，早期肺癌起病隐匿，症状不显著，导致约75%的患者确诊肺癌时已属于中晚期，往往存活很短的时间。

对于这些中晚期的患者来说，已经跟手术说再见了



当下能选择的主要治疗方案，只有放化疗、分子靶向治疗等，但对肺癌患者的总生存期却没有比较好的改善



最新SEER（监测、流行病学和结果数据库）数据显示，晚期NSCLC患者 5年生存率仅4.5%。

随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床上的出色表现，让晚期肺癌的治疗有了新的希望。目前临床已有的多项关于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的疗效和安全性的研究，和化疗比起来，众多结果都显示有更好的疗效和更小的副作用。

一线治疗：部分肺癌驱动基因阴性患者带来新的生存希望

临床研究证实，PD-L1阳性表达≥50%且EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶基因）突变阴性的患者，一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，比起传统化疗，一年总生存率从54%提高到70%。

中位无进展生存期由6个月上升到10.3个月，严重不良反应发生率从化疗的53%降至27%。

二线治疗：延长鳞癌和非鳞癌患者生存期，减少不良反应

临床上对鳞癌和非鳞癌二线治疗的效果和安全性都进行了研究。跟化疗相比，鳞癌患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，中位生存期由6个月提升到了9.2个月。

死亡风险降低了41%，严重不良反应发生率由55%降低到7%。

而对于非鳞癌的患者，相比化疗，死亡风险下降了27%。

严重不良反应发生率也从54%降至10%。

由此可见，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种分型肺癌的临床治疗中都有良好的生存改善和较好的耐受性，上述研究结果将对目前肺癌临床治疗格局产生深远的影响，也为饱受病情折磨的肿瘤患者带来新的生存希望。

3.“对症下药”——哪些肺癌患者建议使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开启了肺癌治疗模式的新篇章，给肺癌患者提供了更多的治疗选择。那么，到底什么样的患者适合使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂呢？

事实上，为了更好的实现治疗效果，临床实际应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂前，一般会先检测患者的一些特定生物标记物，检测的结果可以一定程度上预测肿瘤免疫治疗的疗效，帮助医生选择最合理的治疗方案。目前临床上主要以肿瘤组织的PD-L1表达作为筛选患者的主要生物标记物。

值得注意的是，PD-L1表达的检测主要针对的非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。



目前的临床研究结果显示，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对鳞癌的治疗同样有良好效果，但PD-L 1的表达与疗效无相关性，因此鳞状非小细胞肺癌患者无需进行检测。

虽然在国内PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂药物还没有获批上市，但在国际上已经被纳入肺癌治疗的指南。最新NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐符合下列情况的患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：

1. 当PD-L1表达≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突变阴性患者，一线可以直接选用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

2.对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，疾病进展后可以进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。

值得注意的是，PD-L1虽然是目前主流的生物标记物，但多方面的因素导致单一的PD-L1表达水平作为疗效预测，仍然存在不确定性。因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）、IFN-γ（γ-干扰素）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）、体细胞基因突变的负荷和MMR（DNA错配修复）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物，还在等待临床研究进一步的探索1。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂作为肺癌的新杀手前景光明 ，为晚期和转移性肺癌的治疗提供了新的选择 ，也为防治肿瘤转移复发带来了希望 。随着研究的进展，相信PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂将会斩获更多治疗适应情况。

4.展望未来——PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂将会给中国患者带来获益

虽然PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂目前在国内还没有上市，但目前已有两种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在中国提交了上市申请，其中最快的预计今年就可以获批上市。相信这位“肺癌新杀手”登陆中国，将会为更多中国肺癌患者带来更多生存希望，续写更多华丽的生命乐章。


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