第15届肺癌高峰论坛中国专家共识新鲜出炉；肺癌脑转移患者的治疗方式

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一、第15届肺癌高峰论坛中国专家共识新鲜出炉！

第十五届肺癌高峰论坛3月9日在广州隆重开幕，本次大会讨论主题是“聚焦中枢神经系统转移：精准诊断，精准治疗”，就肺癌中枢神经系统转移的诊断、疗效评价和治疗的热点问题进行了热烈的讨论。

大会围绕肺癌中枢神经系统（CNS）转移的诊断标准、疗效评价、驱动基因阳性肺癌CNS转移的治疗、驱动基因阴性肺癌CNS转移的治疗四个主题开展，深入对“CNS转移的诊断和疗效评价标准；驱动基因阳性CNS靶向和放疗的治疗地位；驱动基因阴性CNS传统、免疫、及外科治疗“等多个方面问题进行了探讨。

会议最后，吴一龙教授对全天的会议做了总结，并形成专家共识。

具体内容如下：







现场视频回放：
https://v.qq.com/x/page/r0602v41uap.html

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附：第15届肺癌高峰论坛吴一龙教授专访

https://v.qq.com/x/page/g0602tuiajp.html
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肿瘤资讯：今年肺癌高峰论坛已经是第15届了，您觉得此次高峰论坛最大的价值在哪里？

吴一龙教授：高峰论坛的价值是一脉相承的，最大的价值是我们选取了医学急需回答的问题进行讨论，今天现场对很多问题都是争议不休的，所以论坛的最大的价值就是帮大家梳理一个基本的思路，这个思路可以为我们临床实践做指导作用。

肿瘤资讯：TKI治疗肺癌脑转移也是研究的热点，这里面就涉及到脑脊液中药物浓度问题，不同药物浓度之间差异很大，但目前看下来TKI药物疗效都不低，您如何看脑脊液血药浓度和药物疗效的关系？

吴一龙教授：首先剧透下，我下午的演讲会提到这个问题。我们现在看到脑脊液药物浓度和半衰期每个药物都不一样，相差非常大。比如厄罗替尼是易瑞沙的33倍，按这个道理讲，特洛凯就该比易瑞沙疗效好33倍，当然不能这么简单计算。我们回头看看其实临床实践所有TKI的疗效都差不多，都在70%-80%之间。所以我们原来去检测脑脊液中的药物浓度真正价值在什么地方？临床实践才是检验真理的唯一标准，把所有的数据摆在一起看，我个人的观点是，不论一代、二代还是三代TKI, 不管在脑脊液中的浓度高低,对脑转移的疗效都非常好，有效率均超过传统治疗。但我们还要注意一点，就是生存时间，有效率能否转化为生存时间还是个问题，毕竟生存时间和生活质量才是我们最关心的问题。但很遗憾，目前这方面的数据还偏少。唯一可参考的就是Brain研究，从Brain研究我们知道即使是国产的埃克替尼也是能够延长生存的。综合来看，目前我们不必过分苛求哪个药物在脑脊液中的浓度高，更关键的问题是要因地制宜，手头能够拿到哪个TKI药物，哪个是最经济的，就可以首先用这个药，这对病人就是最好的。

肿瘤资讯：您刚也提到BRAIN研究，实际不止TKI药物之间的比较，还要和放疗比较，TKI作为一线治疗是优于全脑放疗的，但放疗在临床实践上仍有一定的机会，您如何看实际临床某一脑转移患者在TKI和全脑放疗间的选择?以及什么时机加放疗？

吴一龙教授：我们为什么对脑转移重视?因为有突变的脑转移病人现在活的时间更长了，所以我们重视起来，认为脑转移病人有治疗价值。以前经全脑放疗治疗的患者，生存时间也就是4-6个月。但放疗带来的长期影响在过去我们是完全看不到的，所以过去就把全脑放疗作为标准治疗。但当一个病人能够活得更长，那么就会看到放疗的副作用，现在很多临床试验都显示全脑放疗会破坏认知系统。如果有这种认知功能损伤、生活质量下降的副作用存在，你会如何选择？

肿瘤资讯：如果预期患者生存时间不超过半年，或者不超过一年，可能会用一下全脑放疗。   

吴一龙教授：你这个回答是对了，不超过半年，但是现在每个患者都超了。

肿瘤资讯：那就要放在TKI之后。

吴一龙教授：所以，这个时候已经不是说全脑放疗跟TKI哪一个活的更长，更需要关注的问题是用了TKI后，病人活的时间长了之后，我们要高度重视所有药物对病人生活质量的长期影响。从这个角度来讲的话，目前为止，所有的指南，包括NCCN的指南、中国出的指南，都建议把全脑放疗往后推。往后推并不意味着不要，而是要借助它的优势，但是要把它对神经系统功能的损害减到最低，这就是我的看法。但是如果有一天告诉我们，全脑放疗对神经功能一点影响都没有，那可能就要另做考虑了。


本文来源：综合自肿瘤资讯


二、肺癌脑转移患者的治疗方式

1、肺癌脑转移的流行病学特征

原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，且肺癌脑转移患者预后差。脑转移性肿瘤包括脑实质转移（brain metastasis, BM）和脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果如下：





在肺癌高峰论坛上程颖教授对肺癌CNS转移的特点做了很详细的总结，如下图所示：



2、肺癌脑转移患者的治疗方法

目前肺癌脑转移患者的治疗方式包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放射治疗（ SRT）、化疗、抗血管生成治疗和分子靶向治疗。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科周建英教授对不同治疗方式所达到的OS进行了统计，如下图所示：



可见对于驱动基因阳性的患者进行分子靶向治疗获益甚大。

▊ 拓展问题

问题1：脑脊液用于基因检测，选上清还是沉渣？

吴一龙教授团队对28例EGFR突变NSCLC确诊为脑膜转移患者的脑脊液上清、脑脊液沉渣和外周血cfDNA的检测结果做了对比研究[6]，结果显示：上清优于沉渣。如下图所示：




问题2：EGFR TKIs和ALK TKIs疗效有差异，如何选择？

与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上有一些明显的特点，从而形成了血脑屏障：①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密；②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着；③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障，在一定程度上也阻止了药物的进入，如下图所示：



不同药物的脑脊液/血浆比如下：   




从入脑浓度来看，奥希替尼和AZD3759（AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性,针对L858R突变和19del作用的口服EGFR-TKI抑制剂）具有优势：AURA3研究显示，奥希替尼治疗CNS转移的有效率达70%；BLOOM研究显示，AZD3759对未经TKI治疗的EGFR突变脑转移（颅内ORR：83%，颅外ORR：72%）和脑膜转移患者均有效。

与克唑替尼和色瑞替尼不同，alectinib不是P-gp的底物，因此具有较高的脑血比。II期临床研究结果显示，alectinib对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者同样具有很好的疗效，尤其对于脑转移病灶，DCR为83%[7]。

问题3：免疫治疗用于肺癌脑转移患者的疗效如何？

这个问题程颖教授给出了答案，如下图所示：




IO治疗初露锋芒，需要再接再砺以确定其疗效；不同IO药物对CNS的疗效是否有差异，也需要进一步探索。

本文来源：TumorTalk


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