治疗放疗引发的口腔粘膜炎新药获FDA突破性疗法认定；2018年可能在中国上市的抗癌新药

奇迹播报

一、惠及70%放疗患者，新药获突破性疗法认定

3月1日，Galera Therapeutics宣布美国FDA授予其主要候选药物GC4419突破性疗法认定，该药物是一种高度选择性有效的小分子歧化酶模拟物，用于减少放射治疗（有或没有全身治疗）引起的严重口腔粘膜炎（SOM）的持续时间、发生率和严重程度。值得一提的是，GC4419还获得了FDA颁发的快速通道资格，用于降低放疗和化疗引起的OM的严重程度和发生率。

口腔粘膜炎（OM）是癌症治疗期间产生的一种痛苦并发症，尤其是放射治疗。它由治疗期间产生的过量超氧化物引起，这些超氧化物会分解口腔中的上皮细胞，使患者经历严重的疼痛、炎症、溃疡和口腔出血。在美国，超过50%的癌症患者会接受放射治疗。在头颈癌患者中，放疗更是治疗的主要手段，约70%接受放射治疗的患者会发生严重的口腔粘膜炎（SOM）。SOM可通过造成放疗中断而对癌症治疗的结果和预后产生不利影响。SOM也会限制患者吃固体食物和饮用液体的能力，并可能导致严重的感染。此外，管理这些副作用的成本很高。但目前还没有获批用于预防或治疗头颈癌患者的SOM的药物，这一领域还有医疗需求未被满足。

Galera带来的GC4419是一种高度选择性有效的小分子歧化酶模拟物，可模拟人类超氧化物歧化酶的活性。GC4419通过迅速将超氧化物转化为过氧化氢和氧气，来降低放疗引起的超氧化物水平升高。将超氧化物转化为对癌细胞更具毒性的过氧化氢也可以增强放疗对肿瘤的作用，特别是对于产生高水平超氧化物的立体定向体放射疗法（SBRT）。


▲GC4419的分子结构式（图片来源：Galera官方文件）

此次GC4419获颁突破性疗法认定是基于一项包含了223名头颈癌患者的双盲、随机、安慰剂对照2b期临床试验的结果。该试验显示，GC4419能将SOM的持续时间从19天大幅降至1.5天（92%），将完成放疗的SOM发病率减少34%，将患者OM的严重程度降低47%。同时，在标准放疗方案中加入GC4419也证明了可接受的安全性。此外，在多项临床前研究中，GC4419显示出肿瘤对放疗的反应增加，同时控制正常组织中的毒性。



▲GC4419是Galera的领先在研产品（图片来源：Galera官方网站）

“来自FDA的突破性疗法认定进一步证实了GC4419在最近的2b期临床试验中所显示的有意义的疗效和安全性结果，并强调了对严重口腔粘膜炎治疗方案的迫切需求，” Galera总裁兼首席执行官Mel Sorensen博士说：“我们期待与FDA密切合作，继续开发GC4419以减少患者的SOM，从而有效推进临床计划，并最终将GC4419带给有需要的患者。”

希望这款新药能尽快为因癌症治疗而患上SOM的患者带来疾病缓解。


本文来源：药明康德


二、2018年，哪些抗癌新药即将在中国上市？

2018年已经拉开了序幕，随着癌症研究的不断进步，我们相信会有越来越多的抗癌新药与患者见面。通过查阅国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）的公开信息，我们预测2018年以下这些抗癌药极可能在中国上市。

1.Opdivo

2017年11月1日，PD-1单抗Opdivo（Nivolumab）的上市销售申请获得CDE承办受理。这使得Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。2017年12月被CDE纳入优先审评。

Opdivo通过抑制PD-1/PD-L1信号通路来解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，免疫系统被激活从而达到清楚肿瘤细胞的作用。由于免疫治疗的强大疗效，首款PD-1单抗在中国的上市也备受期待。

Opdivo最早于2014年7月在日本获得批准，用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个获批上市的PD-1/PD-L1类药物。

2014年12月22日，Opdivo获得FDA批准上市，用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。

通过利用人体自身免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫反应，Opdivo已成为多种癌症的重要治疗方法，目前获批9个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。

2.呋喹替尼

2017年6月30日，呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的上市申请获得CDE承办受理，2017年9月4日以“具有明显临床价值；重大专项”的理由被CDE纳入优先审评。

结直肠癌是我国乃至世界高发恶性肿瘤，晚期结直肠癌的治疗以化疗为主，多使用联合化疗方案。一线治疗失败的结直肠癌患者以二线化疗为主，但当前二线标准治疗失败后的患者的后续治疗方案仍然匮乏。

呋喹替尼(Fruquintinib)是一种高选择性的VEGFR长效抑制剂,适应症包括结直肠癌及非小细胞肺癌。呋喹替尼III期临床研究FRESCO是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究。呋喹替尼有望成为晚期结直肠癌患者的新选择。

FRESCO研究是一项国内多中心、随机、双盲，安慰剂对照的III期临床研究，FRESCO研究完全达到了试验预设的所有研究终点，呋喹替尼组患者的中位OS为9.30个月，较安慰剂组显著延长2.73个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（风险比HR=0.65）。呋喹替尼组较安慰剂组同样显著延长了患者PFS（3.71个月对1.84个月，P＜0.001），降低疾病进展风险74%（HR=.26）。

无论既往是否接受过抗VEGF或抗EGFR治疗，呋喹替尼组均能显著获益。同时，呋喹替尼的安全性良好。总之，呋喹替尼可以成为三线治疗晚期结直肠癌的标准治疗之一。

3.仑伐替尼

2017年11月3日，甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗肝细胞癌的上市申请（JXHS1700042）获得CDE承办受理。2017年12月被CDE纳入优先审评。

仑伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。2015年获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的治疗, 并于2016年FDA和EMA相继批准仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可导致近745,000例患者死亡。据中国肿瘤登记中心最新数据显示，我国原发性肝癌的发病率已居常见恶性肿瘤的第4位，病死率居第3位，其中HCC占85%～90%以上，且多数患者就诊时已失去手术切除时机。

此外，乙型肝炎病毒(HBV)慢性持续感染是我国HCC最重要的危险因素，BRIDGE研究显示中国HCC患者中有77%存在HBV感染，同时我国HBV携带者人群基数庞大，更促进了HCC的高发。

过去10年间，一系列分子靶向药物在晚期HCC的研究中遭遇了挫败，然而2017年ASCO大会上，仑伐替尼传来重磅进展，在REFLECT研究中国，仑伐替尼组总生存期非劣效于索拉非尼（13.6个月 vs. 12.3个月，风险比（HR）为0.92，95%置信区间 [CI] = 0.79-1.06），达到研究的主要终点。

同时对于中国大陆、台湾、香港患者亚群，观察到了更显著的疗效，特别是对于HBV相关肝癌患者，仑伐替尼的总生存期显著优于索拉非尼且安全可控。REFLECT研究及其中国患者的亚组分析结果表明，仑伐替尼将是全球特别是中国大陆、台湾和香港不可切除肝细胞癌患者可选择的一线治疗的新型靶向药物。

4.安洛替尼

2017年3月16日，自主研发的盐酸安洛替尼治疗非小细胞肺癌的上市申请获得CDE受理，走特殊审批通道，并于4月27日被CDE纳入优先审评，预计将在2018年获批上市。

安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI,可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多个靶点,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的Ⅲ期研究（ALTER 0303）是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在评价安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的疗效和安全性。

该研究达到主要研究终点及次要研究终点，相比安慰剂组，安罗替尼组OS延长了3.33个月，PFS延长了3.97个月；在有效率方面，安慰剂组无缓解，安罗替尼组ORR为9.18%，而且DCR也获得显著增加，安罗替尼组和安慰剂组分别为80.95%和37.06%。

对于一线、二线治疗失败的中国晚期非小细胞肺癌患者，安洛替尼的面世，为晚期非小细胞肺癌三线治疗带来突破。

5.奥拉帕利

2017年12月1日，全球首个卵巢癌PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）在中国递交的上市申请正式获得CDE承办受理。

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在临床使用的抗癌药物。

它的原理是：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤细胞由于BRCA蛋白失活，DNA损伤修复变得非常依赖于PARP，倘若PARP蛋白活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。

Olaparib就是这样一个针对PARP的靶向药物，它通过抑制PARP酶活性来杀死肿瘤细胞。

奥拉帕利最早在2014年12月被FDA加速批准，用于四线治疗晚期BRCA+卵巢癌。

2017年7月17日奥拉帕利被FDA批准用于铂类药物治疗产生应答后疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。

2018年1月，FDA批准了奥拉帕利新的适应证，用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌患者。这是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。奥拉帕利成为首个、也是唯一获批能用于卵巢癌领域之外治疗的PARP酶抑制剂。

6.吡咯替尼

2017年8月24日，自主研发的1.1类EGFR/HER2抑制剂马来酸吡咯替尼片的上市申请获得CDE承办受理，2017年9月26日，被CDE纳入优先审评。

马来酸吡咯替尼是一种口服、不可逆、泛-ErbB受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4 活性。目前申请的适应症主要为Her-2阳性转移性/晚期乳腺癌、Her-2突变的晚期非小细胞肺腺癌、Her-2表达阳性晚期胃癌。其中以乳腺癌适应症为主，已经进入Ⅲ期临床。

在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败，且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者的 II 期临床试验中，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨的客观缓解率为 78.5%，与拉帕替尼组相比，客观缓解率提升了约 21%。

吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月，拉帕替尼组的中位无进展生存期为 7.0 个月。吡咯替尼组的中位无进展生存期比拉帕替尼组显著延长，具有统计学显著意义（P<0.0001）。吡咯替尼组与拉帕替尼组相比，患者的疾病进展或死亡的风险下降了 63.7%（HR=0.363）。而且患者耐受性良好。

7.帕妥珠单抗

2018年1月2日，重磅乳腺癌药物帕妥珠单抗（Perjeta）在中国的上市申请获得CDE承办受理，并且已经获得CFDA优先审批的资格。

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均为靶向HER2阳性的人源单抗，通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。但二者对HER2的作用位点不同，联合使用有协同作用。

早在2012年6月，帕妥珠单抗就被FDA批准，联合曲妥珠单抗（赫赛汀）和多西他赛用于未接受过抗HER2治疗或化疗的转移性乳腺癌。

2013年9月，帕妥珠单抗又被FDA加速批准，与曲妥珠单抗、化疗联用，用于HER2+乳腺癌的新辅助治疗。

2017年12月20日，FDA批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、化疗联用，用于复发风险较高的早期HER2+乳腺癌患者的辅助治疗。同时将帕妥珠单抗之前用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗由加速批准转为完全批准。

曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗已被全球超过75个国家批准用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。


本文来源：医脉通