过去20年肺癌治疗的3大里程碑；KRAS突变治疗新策略；大多数人不知道的第二原发肺癌

奇迹播报

一、3大里程碑！Nature：过去20年，肺癌治疗取得巨大进步



肺癌是发病率和死亡率最快的恶性肿瘤之一，每年约有160万人死于这类癌症。不过，近年来，一些新疗法的诞生正在改善肺癌的治疗。最新发表在Nature杂志上的一篇综述中，来自美国耶鲁大学等机构的科学家们回顾了非小细胞肺癌治疗领域的里程碑进展。

非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的“绝大多数”，约占肺癌病例的85%；传统上，是先经手术治疗，随后接受化疗或放疗，抑或两者都有。



综述的第一作者兼共同通讯作者、耶鲁大学医学与药理学教授Roy Herbst博士说：“在过去的20年里，随着分子靶向疗法和近期免疫疗法这两类药物的出现，NSCLC的治疗取得了巨大的进步。”



◆ 里程碑一：分子靶向疗法

分子靶向疗法是指攻击具有“驱动癌症发展的突变基因（如EGFR）”的肿瘤细胞。2004年，美国FDA批准了首个用于NSCLC的EGFR抑制剂。现在，约有四分之一的NSCLC患者能够使用各种靶向药物进行治疗。但遗憾的是，患者最终会对这些药物形成耐药性。目前，科学家们仍在积极开发额外的分子靶点。


◆ 里程碑二：免疫疗法

NSCLC治疗领域的另一里程碑进展发生在2015年。FDA批准了首个用于治疗晚期NSCLC的 “免疫检查点抑制剂”——PD-1抗体Opdivo。这类免疫疗法通过抑制T细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞上的伙伴蛋白PD-L1的相互作用，阻断了“阻止机体免疫T细胞攻击肿瘤”的机制。

被批准用于治疗NSCLC的免疫检查点抑制剂：

到目前为止，免疫检查点抑制剂约在五分之一的NSCLC患者中有很好的疗效。通常，肿瘤PD-L1水平高的患者是能够获益于这类免疫疗法的“最佳候选人”。

但Herbst教授说：“我们看到，有很多肿瘤并不表达PD-L1，因此，PD-1/PD-L1抑制剂无法对这类肿瘤发挥作用；同时，即便是在PD-L1高表达的肿瘤中，也有很多在肿瘤微环境中没有任何抗癌T细胞，这表明免疫检查点抑制剂也是无效的。因此，现在，我们需要弄清楚，如何让肿瘤变得对这些不同的疗法更加敏感。”

Herbst教授表示：“液体活检对患者来说侵入性更小；此外，一些证据表明，这类技术可能会给出整个身体中疾病情况更真实的写照。”

此外，与靶向疗法一样，大多数肿瘤会随着时间的推移对免疫疗法产生耐药性。Herbst建议，针对免疫系统其他部分的新型免疫疗法将对克服这些挑战至关重要。另一个关键方向是，将免疫疗法与化疗、靶向疗法、抑制血管生长的药物或其他形式的癌症治疗联合起来。


他还强调，“我们需要将在靶向疗法中使用到的个体化治疗“延伸”到免疫疗法中：在正确的时间将正确的病人与正确的药物相匹配。”

◆ 里程碑三：液体活检

除了治疗，一些研究也在积极开发能够检测肺癌并追踪其发展的新方法，并取得了重要进展。2016年，FDA批准了首个用于NSCLC的液体活检测试。该测试能够通过对循环在血液中的肿瘤DNA片段进行测序来发现某些类型的EGFR突变。现在，研究者们还在积极探索针对这种循环游离肿瘤DNA的、更先进的测试。

▊ 总结与展望：还有很多工作要做

该综述称，通过创新的大型试验，NSCLC的临床研究正在加速进行中。举例来说，一项名为Lung Master Protocol（Lung-MAP）的试验招募了1400多名患者，以测试一组靶向药物候选者在先前接受过治疗的鳞状细胞肺癌（squamous cell lung cancer）患者中作用。Lung-MAP目前正在扩大范围，以测试靶向药物和免疫疗法的联合治疗。


▲ Roy Herbst博士（图片来源：耶鲁大学）

Herbst教授总结道：“总体来说，我们看到NSCLC患者获得了前所未有的好处，但它依然是一种非常‘棘手’的疾病。目前，我们仍然只帮助了30%到35%的患者。因此，我们的研究必须保持新颖和创新。我们还有很多工作要做。”

本文来源：生物探索


二、治疗晚期肺癌的新策略！

一项由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）分子肿瘤学项目组完成、近日发表在《Cancer Cell》上的研究表明通过基因工程清除c-Raf激酶可以使基因工程化小鼠身上的Kras癌基因突变的晚期肺癌消退，该研究还发现清除c-Raf蛋白产生的副作用较小。这为目前为止无选择性药物治疗导致只能用强副作用的细胞毒性药物治疗的癌症带来了新的治疗可能性。



人类实体瘤中1/4携带KRAS的癌症病人预后都比较差，例如胰腺、肺部和直肠的腺癌。这个基因的突变会通过激活一系列信号通路直接或者间接地影响细胞增殖和分化。但是目前为止没有药物可以选择性抑制这些肿瘤中的这些通路。

抑制这些肿瘤信号通路且不影响正常细胞稳态是精准医疗的最大挑战之一。以KRAS信号为例，迄今为止只有通过抑制MEK和ERK信号可以抑制这条通路，尽管可以阻止癌症进展，但是却会产生无法预料的毒性。

肺癌是世界上癌症相关死亡的最大诱因之一，据估计每年有180万新发病例。非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，其30%的病人也携带着KRAS突变。此外，肺癌病人的5年生存期低于15%，因此迫切需要改善现有的癌症治疗方法。

在这项新研究中，研究人员通过基因工程手段创造了一种小鼠模型，其全身的c-Raf都被清除了。这使得医生可以预测c-Raf抑制剂可能的毒性。

Monica Musteanu是该研究的主要作者，他认为该研究表明清除c-Raf具有显著的抗癌疗效，使得大部分肿瘤消退，同事副作用还很小。然而作者也提醒道，本研究的疗效是基于全身性清除c-Raf蛋白的，而常用的化疗药物达不到这个效果。由于c-Raf是一个蛋白激酶，因此原则上本研究的结果可以通过选择性的c-Raf酶活性抑制剂进行验证。目前研究人员的主要工作是确定治疗效果在多大程度上依赖于c-Raf活性。这些正在进行的研究将为癌症病人的治疗提供新的治疗思路。

本文来源：生物谷


三、99%的人不知道的第二原发肺癌

每年大约有1%~2%的初次原发肺癌（IPLC）患者会出现第二原发肺癌（SPLC）。但是目前大部分指南和临床研究都在关注肺癌复发，关于SPLC这一特殊肺癌的相关信息非常少。

今年1月Journal of Thoracic Oncology 刊登了一篇关于SPLC的大型回顾性研究，今天小编借此机会为大家盘点一下SPLC的相关知识。

▊ 研究内容

研究回顾了美国癌症研究所（NCI）建立的监测、流行病学和结果（SEER）数据库里1992~2007年诊断的IPLC患者（≥20岁），分析这些患者截至2012年的SPLC发生率，并计算SPLC相对一般人群的肺癌标准化发生率（SIRs）。

1992~2007年，SEER数据库里共156,494例IPLC患者，其中有3%（4622例）的患者发生了SPLC。

SPLC的发展风险随着时间不断增加，男性的风险略高。在IPLC患者中，SPLC发生率为每年1.10％。风险并没有随着时间的推移而稳定。（图1）


▲ 图1  不同性别发生SPLC的累积风险

按年龄、性别、种族和诊断时间分层评估SIR，所有队列的SIR值均大于2.2。IPLC诊断时年轻的患者（20~49岁），SIR值更大。在所有种族中女性患者的SIR值均高于男性患者，这可能是因为一般人群中女性肺癌的发病率低于男性，以及女性患者预后较好，生存期较长，SPLC的发生率高。

IPLC是鳞状细胞癌和局限性肺癌的患者，SPLC的累积发展风险更高。大部分（55%）SPLC最初为局限性IPLC，但是仅少数（44%）SPLC为局限性疾病。（图2和图3）


▲ 图2  不同疾病阶段发生SPLC的累积风险


▲ 图3  不同病理类型发生SPLC的累积风险

这项基于SEER数据的研究表明，有肺癌病史的患者发生新的原发性肺癌的风险比一般人群高。而且随着时间推移，SPLC的累积发展风险是渐进的。

IPLC和SPLC的中位间隔时间超过5年（男性59个月，女性62个月），且大部分SPLC处于晚期，研究表明IPLC患者的临床随访和疾病监测尤为重要。但是SPLC和组织类型与IPLC高度一致，这使SPLC与肺癌复发的鉴别诊断变得困难。

▊ SPLC和肺癌复发

本研究界定SPLC是基于：1）不同肿瘤发生部位；2）不同组织学类型；3）发生于不同肺叶的肿瘤；4）间隔时间大于3年；4）原位癌诊断60天后诊断的侵袭性肿瘤。

对于异时SPLC，目前国际上还没有统一的标准。我国大部分病例使用的是2003年ACCP制定的标准：1）两个癌灶组织学类型不同或分子基因特点不同或分别起源于不同的原位癌或（2）两个癌灶组织学类型相同但发现的时间间隔不少于4年且没有全身转移。

对于组织学类型与IPLC相同的异时SPLC的诊断不应在时间间隔和病理分期上过于限制， 而应当采用一些鉴别诊断手段来减少与肺癌复发的误诊。虽然目前尚无理想的鉴别诊断方法，但如果影像学及纤维支气管镜检查证实第二癌灶为中心型，或虽为周围型但在影像学上或手术探查时发现具有典型的原发肺癌特征，也可以作为诊断异时SPLC的依据。

有研究学者提出流式细胞学分析可用于诊断SPLC，组织学类型相同但DNA倍体性不同或DNA指数不同可以作为诊断SPLC的依据。有理由相信随着分子生物学的发展，异时SPLC的诊断会变得更科学。

▊ SPLC的治疗

对于IPLC手术分期较晚或组织类型较差的患者，肿瘤转移的可能性较大，一般主张行化、放疗或最佳支持治疗。如果IPLC为鳞癌且分期较早的异时性SPLC患者，如果没有手术禁忌证宜采取手术治疗。文献报道，对同侧异时性SPLC进行全肺切除，手术安全，效果较好；两次手术间隔越长，生存期越长。

SPLC目前报道的5年生存率约为4%~32%，这提示我们， IPLC治疗后要密切随访，以便能早期发现SPLC，争取尽早干预治疗，提高患者生存率。


本文来源：医脉通

超脱者

希望能为患者带来实质性的利好！

杨晖煜2

总之是难逃魔掌啊……