PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂

Diamond

截止目前，共有3个单抗药物（nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab）获得美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，如果再加上紧紧追赶的durvalumab和avelumab，未来在NSCLC领域很可能至少有5个作用在PD-1通路的单抗。

我们知道，机体主要通过T细胞介导的细胞免疫反应达到抗肿瘤的目的。T细胞表面PD-1的配体是PD-L1和PD-L2；其中PD-L1配体除了与PD-1结合外，也能以受体形式与B7-1（CD80）配体结合。以上结合均可以激活PD-1通路，进而抑制T细胞对于肿瘤细胞的杀伤活性。

作用在PD-1通路的单抗药物就是通过解除PD-1通路对于T细胞的抑制作用，使T细胞重新恢复杀伤肿瘤细胞的能力。

说到这，机智 如你一定看出来我想说的是机制：

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在作用机制的差异。

套用网红标题的行文格式：

《一图带你看懂PD-1和PD-L1抑制剂作用机制的差异》

下面开始绕口令时间：

PD-1抗体可以阻止PD1与PD-L1和PD-L2的结合，但无法阻断PD-L1和CD80之间的结合。
PD-L1抗体可以阻断PD-L1与CD80和PD-L1的结合，但是PD-L1抗体无法阻止PD1与PD-L2结合。

也就是说，从机制上，两类单抗各有千秋，但也略有瑕疵。PD-1抑制剂无法阻断PD-L1与CD80的结合，而PD-L1抑制剂无法阻断PD-1与PD-L2的结合。哪个瑕疵更大，目前没有研究报道。但是瑕不掩瑜，两类药物均能在多个瘤肿高歌猛进。

在NSCLC，目前没有头对头比较PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在的疗效的研究（以后也不会有），但是横向比较两类单抗的各项研究中数据，看起来疗效差不多。

那么安全性如何？作用在PD-1通路的这两类单抗有哪些特殊的不良反应，应该是医生和病人非常关注的问题。

北京时间2016年12月6日，WCLC会议就口头报道了一项这样的研究

Evaluation ofToxicity Profile of PD-1 versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer”

这项备受瞩目的systematic review旨在回答，PD-1和PD-L1抑制剂在安全谱上有哪些差异。

具体方法如下：

√ 作者在MEDLINE和EMBASE数据库以及会议报道的有关PD-1抑制剂（nivolumab、pembrolizumab）和PD-L1抑制剂(atezolizumab, durvalumab, avelumab) 进行了文献检索，当然只检索这些单抗在NSCLC的临床研究；

√ 没有报道安全性数据的研究被剔除；

最后在2013-2016年间共有23项研究符合要求，被用来进行统计分析。其中12项为PD-1抑制剂，11项为PD-L1抑制剂。总共包括5899个有安全性数据的病人，其中3284人使用PD-1抑制剂，2615人使用PD-L1抑制剂。

疗效上只进行了ORR的分析，PD-1（19%）稍好于PD-L1（17%）

总体安全性上，两类药物无明显差异，P值均无异议。整体看PD-1抑制剂不良反应比例稍高（72% vs 65%），3-5级严重不良反应两者一致，PD-L1抑制剂在疲劳和腹泻略高。

在免疫相关不良反应上，PD-1的整体发生比率高于PD-L1，但是在3-5级严重不良反应，PD-L1抑制剂是PD-1抑制剂的2倍。在所有级别的肺炎上，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的发生比率分别为4%和2%。

作者在总结时认为：

• 两类药物在整体不良反应的发生比率上类似；
• 疲劳是最常见不良反应，而甲状腺功能减低是最常发生的免疫相关不良反应；
• 相比PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂的免疫相关不良反应和肺炎略高（slightly higher）；
• 两类药物在未选择PD-L1状态的NSCLC人群中，ORR结果近似。
  
  

参考文献

PardollDM. Nat Rev Cancer 2012;11:252-64.

WCLC 2016. Abstract 0A03.06 Evaluation of ToxicityProfile of PD-1 versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer Pillai RN

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