一文详解：非小细胞肺癌铂类化疗预后及预测性标志物

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近十年，以铂类为基础的化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的主流方案，这在一定程度上延长了生存期。无论在早期还是晚期非小细胞肺癌，回顾性分析中都出现了许多临床相关的预后及预测性标志物。这些标志物对于未来非小细胞肺癌临床试验的设计意义重大，而且已经应用于晚期非小细胞肺癌的前瞻性临床试验。

1. ERCC1

顺铂的作用机制是破坏DNA双链结构的形成，参与DNA损伤修复的许多因素已经被当做铂类化疗的重要疗效预测因子。ERCC1是核苷酸切除修复的一个关键酶，它抗以与XPF形成二聚体，这个复合物对于切除损伤DNA是必须的。体外研究显示ERCC1在修补铂类介导的DNA交联损伤方面十分重要。

对于晚期非小细胞肺癌患者以铂类为基础的化疗的回顾性研究发现，ERCC1的低表达与含铂化疗患者的生存期延长有关。在辅助治疗中，回顾性分析同样提示肿瘤的ERCC1低表达与含铂化疗的受益相关。国际辅助肺癌试验（IALT）的一项回顾性分析发现，肿瘤中ERCC1阴性的患者接受辅助化疗相比无治疗能够延长生存期。在未接受辅助化疗的患者中，肿瘤中ERCC1阳性的患者比阴性患者的生存时间更长。而ERCC1阳性的早期患者中的预后改善是与完整的DNA修复机制有关，此修复机制减少了基因畸变的累积，而这些基因畸变最终会导致肿瘤恶变和疾病进展。基于几项辅助化疗的临床试验结果，ERCC1已经被作为一个前瞻性标志物。

2. RRM1

信使核糖核苷酸还原酶是二磷酸核糖核苷酸转变为相应的脱氧核苷酸的限速酶，这个酶无论对于DNA的合成还是损伤DAN的修复都至关重要。在肺癌细胞系中，RRM1的高表达会导致磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）表达的上调，并由此减少细胞迁移、侵袭和转移的可能。高水平的RRM1可以抑制转基因小鼠中致癌物质引起的肺部肿瘤。RRM1是核苷酸类似物吉西他滨的结合位点，RRM1的表达上调同样与体外耐受吉西他滨有关。有报道指出铂类联合吉西他滨治疗的晚期非小细胞肺癌患者在肿瘤组织RRM1低表达的情况下具有更好的生存期和疗效。若患者的肿瘤组织RRM1表达水平较低，经过不含铂类、含有吉西他滨的治疗可以改善患者的生存期。

与ERCC1类似，仅接受手术的早期肺癌患者，在肿瘤组织中RRM1表达较高的情况下，预后更好。许多研究证实了RRM1与ERCC1之间有强烈的关联。RRM1与ERCC1均可用于晚期肺癌制定个体化化疗方案的可行性评估，但是尚未评估RRM1水平对接受了辅助化疗患者的临床结局的影响。

3. BRCA1

BRCA1突变常见于乳腺癌，但BRCA1表达水平的多样化同样见于非小细胞肺癌的报道。BRCA1是非小细胞肺癌的一个预后标志物，mRNA的低表达水平与手术后患者的生存期延长相关。BRCA1在非小细胞肺癌中还是个疗效预测标志物，低表达水平预示着更有可能对顺铂有效。相反，非小细胞肺癌中高BRCA1表达水平跟铂类耐药和紫杉类敏感性有关。

基于BRCA1对铂类和紫杉类疗效的不同作用，将其作为疗效选择标志物的前瞻性临床试验已经开展。西班牙肺癌研究协助组近期报道，利用BRCA mRNA的表达程度预测可切除II至III期非小细胞肺癌术后辅助化疗的疗效是可行的。由于使用多西他赛单药治疗BRCA1高表达的患者时无害处，所以该药对患者使用个体化化疗方案也是可行的。当这些研究结束时，希望可以增加我们对BRCA1作为非小细胞肺癌标志物的理解。

4. MSH2

MSH2可以识别并结合至顺铂介导的DNA双链间交叉连接，促进其切除修复。MSH2与ERCC1和其他DNA损伤修复网络的组件都有交互作用。MSH2基因的多态性与晚期非小细胞肺癌患者的预后不良有关。但近期报道MSH2的低表达与奥沙利铂疗效有关，而不是与晚期非小细胞肺癌的含铂化疗方案有关。

近期IALT研究利用生物标本进行了一项MSH2表达水平的回顾性分析，指出MSH2的低表达水平能够预测化疗受益，尽管呈边缘性统计学意义。肿瘤中高表达MSH2的患者没有从辅助化疗中获益。对照组高表达的MSH2与生存期延长有关，这就可以推测MSH2也许是非小细胞肺癌的预后性标志物。虽然这些发现仍需进一步核实，但是MSH2无论单独或与其他标志物联合，都可能对非小细胞肺癌有预后及预测价值。

由于含铂化疗早期结果的良好前景，一系列辅助化疗的临床试验已经在手术可切除的非小细胞肺癌患者中启动，这一现状催生了对于辅助化疗的一系列回顾性分析，人们一直试图发现与化疗疗效有关的标志物，并逐步取得一定成果，多种预后及预测标志物先后被发现，成为未来指导非小细胞肺癌临床试验的重要标识，并逐步在晚期非小细胞肺癌的前瞻性试验中得到应用。假以时日，随着对这些标志物的研究深入，人们对非小细胞肺癌化疗疗效的预测、预后的评估、化疗方案的设计都将更上一层楼。