4周 vs 12周：唑来膦酸治疗肿瘤骨转移的间隔或能大幅延长

吾药吾药

骨骼是恶性肿瘤发生远处转移常见的部位，恶性肿瘤骨转移的发生率为30%～85%，其中80%是由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起。

骨转移常导致严重的骨骼病变，包括骨疼痛、高钙血症、病理性骨折、骨髓压迫等骨相关事件（skeletal related event，SRE），严重影响患者的生活质量。及时有效的治疗对于预防病理性骨折，缓解疼痛，改善活动能力，提高生活质量和延长生存期都有重要意义。

双膦酸盐是一种特异性作用于骨的化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，是目前治疗高钙血症的标准治疗药物，并已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，可以减轻肿瘤患者的高钙血症和疼痛，减少病理性骨折的发生率，提高患者的生活质量。唑来膦酸在临床中静脉给药，每3~4周一次。

双磷酸盐类药物治疗总体耐受良好，但也不可避免存在一些副作用，比如颌骨坏死，肾毒性和低钙血症等。颌骨坏死的发生率与药物暴露累积有关，从治疗4~12个月的1.5%可升至37~48个月的7.7%；肾毒性主要表现为血清肌酐水平升高，而低钙血症临床少。

唑来膦酸的最佳给药间隔仍未确定，目前的标准每4周一次是建立在经验基础上的选择，缺少令人信服的药代动力学比较数据。在ZOOM和OPTIMIZE-27研究中，分析了两种乳腺癌骨转移患者唑来膦酸治疗方案，9~15个月每4周一次，随后分配进每4周一次或每12周一次，共12个月。这两项研究均未发现不同给药方案之间存在疗效和毒性差异。

那么，唑来膦酸12周方案持续2年是否在转移性乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤中均不差于4周方案？近期，医学顶级期刊JAMA杂志发表研究，在大样本基础上对这一问题进行了分析。

研究内容

该研究在美国269家学术和社区医疗中心进行，自2009年至2012年共纳入1822例转移性乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤患者，至少存在1处骨转移。其中转移性乳腺癌855例，转移性前列腺癌689例，多发性骨髓瘤278例。

患者随机分配进唑来膦酸4周方案（n=911）和12周方案（n=911），治疗两年。随访截至2014年4月。

主要终点是至少出现1次骨相关事件的患者比例，次要终点包括不同疾病中至少出现1次骨相关事件的患者比例，以及疼痛、颌骨坏死、肾功能障碍、骨骼疾病发生率和骨转换抑制。

研究将7%的绝对差异作为两种方案非劣效的阈值。

主要结果

从总体看，1822例患者的中位年龄65岁，其中795例在入组第2年完成了研究既定治疗。

随机化后的2年内，至少出现1次骨相关事件的患者在4周组为29.5%（n=260），12周组为28.6%（n=253）；敏感性分析显示12周方案非劣效于4周方案。

两组间疼痛评分，身体状态评分，颌骨坏死发生率和肾功能障碍均无明显差异。骨骼疾病发生率两组也一致，但12周方案的骨转换更明显（羧基末端肽水平更高）。

结语

与传统的标准4周方案共2年相比，唑来膦酸12周一次治疗乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤的骨转移并未增加骨事件风险。

对于患者来说，治疗间隔延长意味着减少了医院往返的奔波，尤其是外地患者；同时减少了静脉输液次数和住院天数，使花费降低。长间隔用药或是一种适合的治疗选择。

来源：医脉通

信源：AndrewL.Himelstein.et al. Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases A Randomized Clinical Trial. January3,2017. JAMA.