我国科学家运用“基因剪刀”率先治疗非小细胞肺癌

雨泽

健康、聪明、美丽……这些人人向往的优良品质，能够完美集成在一个人身上吗？在生命之初的胚胎阶段，基因编辑技术的运用，能够完善基因的表达和功能，减少先天性疾病、显现优质性状，甚至“完美人类”的诞生都有可能。

一些先锋科学家希望通过研究，在未来10年内合成一个完整的人类基因组。当然，涉及人类基因的研究必须经历严格的伦理审视。基因编辑技术目前不能逾越红线，用来制造“完美人类”。

新一轮方兴未艾的基因研究浪潮中，涌现不少中国面孔，中国“基因剪刀手”正在集体崛起。



人类将编写“生命天书”

基因组常被称作是“生命天书”。1990年至2003年，美英法德日中六国科学家共同实施了“人类基因组计划”，推动了基因测序技术发展，掌握了阅读“生命天书”的能力。

“基因剪刀”（基因编辑技术）的出现，使得科学家们可以编写“生命天书”。

今年6月，全球25名基因研究领域的科学家联名在《科学》杂志上宣布，今年内将启动“人类基因组编写计划”，目标包括在10年内合成一个完整的人类基因组。

“我们希望更好地了解人类基因组，并推动基因编辑和合成技术的发展。”30岁的中国学者杨璐菡对记者说。她是“人类基因组编写计划”最年轻的发起人之一，目前在哈佛大学从事基因研究。

全球最流行的“基因剪刀”是2013年兴起的CRISPR－Cas9技术，主要发明者之一是出生在石家庄的美籍华人科学家张峰。

中国基因研究从追随到领先

今年8月，中国科学家将在全球首次利用CRISPR－Cas9技术进行人体临床试验。四川大学华西医院教授卢铀领导的团队将用这一技术改造免疫细胞，并注射入病人体内，以治疗非小细胞肺癌。

在全球首次运用“基因剪刀”修改人类胚胎基因的，也是一位年轻的中国科学家。2015年，中山大学80后科学家黄军就利用这一技术修改人类胚胎中可能导致β型地中海贫血的基因。黄军对人类胚胎基因的编辑是世界首次，且是在国内完成。

另一位因为运用“基因剪刀”而获得《自然》杂志奖项的中国60后科学家是高彩霞。她是中国科学院遗传与发育生物学研究所的植物生物学家，她与实验室同事在全球率先在农作物，特别是小麦和水稻上成功使用了这项简洁的革命性基因编辑技术。美国明尼苏达大学植物生物学家丹尼尔·沃伊塔斯说，高彩霞被公认为是“全球优秀小麦基因工程专家”。

生命完善的新蓝图和新伦理

“基因剪刀手”们将把我们带向何处？未来的生活会有多大改变？这也是普通百姓关心的实际问题。

从近期来看，基因编辑技术可促进相关医疗领域的发展，将为治疗疾病开辟新的途径。

目前，全球具有器官移植需求的病人不在少数，而捐献的器官数量有限。异种器官移植也被“人类基因组编写计划”列为6个先导项目之一。

“我们通过编辑基因组更好地了解我们的生命密码，指导我们预防、治疗疾病。”杨璐菡说。

从远期来看，基因编辑技术可能开启一个现在无法想象的全新世界。最典型、也是最受质疑的就是关于创造生命或创造人类的问题。

早在2010年，美国基因组研究先驱克雷格·文特尔等人就曾合成一个包含约100万个碱基对的细菌基因组，并将其移植到细菌体内工作。这是在全球首次制造合成生命，引起科学界轰动。

“人类基因组编写计划”的目标之一是合成一个完整人类基因组。人类基因组有约30亿个碱基对，合成难度很大。

需要说明的是，“人类基因组编写计划”只是提出合成人类基因组，并不涉及胚胎，没有提议在基因组基础上制造所谓的“无父母婴儿”。尽管如此，仍然多有伦理方面的质疑。涉及人类基因的研究必然要经历严格的伦理审视。

“基因革命有两波热潮，第一个浪潮是读基因，也就是基因测序；第二波是编辑基因组，”杨璐菡对记者说，“从科技发展的角度来说，‘基因剪刀’只是基因修改技术的开始，我们在工具的性能和应用上还有很大想象空间。”

(新闻来源：深圳晚报)

samila

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雨泽

samila 发表于 2016-8-9 18:05
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samila

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雨泽

全球最流行的“基因剪刀”是2013年兴起的CRISPR－Cas9技术，它能让科学家几乎能随意改变基因组。人们称赞它比以往的技术明显更简单、更廉价及更通用这项技术在全球各地的实验室中大放光彩，并带来了一些医学和基础研究的新应用。


但该技术也有其局限性，研究人员正在努力尝试发现新的基因编辑系统。下面这篇昨天在科学网看到的报道，分享给大家一起了解下吧。



盘点基因编辑新利器
——CRISPR-Cas9技术的局限性促使研究人员寻找替代方法


Argonaute蛋白模型    图片来源：Laguna Design/SPL

CRISPR-Cas9工具让科学家几乎能随意改变基因组。人们称赞它比以往的技术明显更简单、更廉价及更通用。CRISPR-Cas9在全球各地的实验室中大放光彩，并带来了一些医学和基础研究的新应用。

但该技术也有其局限性。美国加州大学圣地亚哥分校生物工程师Prashant Mali指出，它擅长到基因组的一个特定位点，并在那里完成切割。“但有时候你感兴趣的应用还要多一点。”

今年年初，研究人员怀着热情扑向了一种名为NgAgo的新基因编辑系统。这也显示了他们对CRISPR-Cas9存在不满，以及寻找替代方法的强烈动机。哈佛大学医学院遗传学家George Church说：“这暗示了每种新技术是多么的脆弱。”

NgAgo只是不断扩大的基因编辑工具库中的一员。在该工具库中，有些是CRISPR的变体，另一些则为编辑基因组提供了新途径。

迷你版Cas9

或许有一天，CRISPR-Cas9会被用来改写导致遗传疾病的一些基因。但这一系统的组件——Cas9酶和引导其到达目标序列的一段RNA过大，无法填塞到基因治疗最常用病毒的基因组中并将外源遗传物质运送到人类细胞中。

从葡萄球菌中取得的迷你Cas9形式是一种解决方案。它非常小，可以硬塞进当前市场上基因治疗采用的病毒中。去年12月，两个研究小组利用迷你Cas9在小鼠中纠正了导致杜氏肌营养不良的基因。

扩大范围

Cas9不会到处进行切割——某一DNA序列必定存在于切割位点附近。这一要求在许多基因组中很容易得到满足，但对于一些实验来说可能是令人痛苦的限制。研究人员正在寻找一些微生物提供有着不同序列要求的酶，这样便可以扩大能够改造的序列数量。

这样的一种酶Cpf1，可能成为有吸引力的替代品。比Cas9更小的Cpf1有不同的序列要求，且高度特异。另一种叫作C2c2的酶，靶向RNA而非DNA——这一特征有潜力用于研究RNA及利用RNA基因组对抗病毒。

真正的编辑器

许多实验室只利用了CRISPR-Cas9删除基因的一部分，由此破坏其功能。Church说：“人们想将这样的编辑宣布为胜利，但烧掉书的一页并不等于编辑了这本书。”

那些想用一段序列交换另一段序列的研究人员，则面对着一个更艰难的任务。当Cas9切割DNA时，细胞往往会在缝合断裂端时生成一些错误。这可以造成许多研究人员想要的缺失。

想要改写一段DNA序列的研究人员，依赖于可以插入新序列的不同修复信号通路——发生这一过程的频率比容易出错的缝合要低得多。明尼苏达大学植物学家Daniel Voytas说：“每个人都说，未来或能一次编辑多个基因，而我认为：‘我们现在甚至无法高效编辑一个基因。’”

但过去几个月里的一些进展给Voytas带来了希望。在今年4月，研究人员宣布他们让Cas9丧失功能，将其与可将一种DNA碱基转变为另一种DNA碱基的酶连接在了一起。丧失能力的Cas9仍然靶向它的向导RNA指定的序列，但无法进行切割：其连接的酶转变了DNA碱基，最终将此处的C碱基转变成了T碱基。近日，发布在《科学》杂志上的一篇论文报道了类似结果。

Voytas等人希望连接其他使得Cas9丧失功能的酶将生成不同的序列改变。

追逐Argonaute

今年5月，发表在《自然—生物技术》杂志上的一篇论文推出了一个全新的基因编辑系统。研究人员称，他们能够利用一种叫作Argonaute的蛋白无需向导RNA或一段特定的邻近基因组序列，可在预定位点切割DNA。转而他们采用了对应靶区域的一段短DNA序列编程了Argonaute蛋白。

这一研究发现引发了关于CRISPR-Cas9将被取代的兴奋与猜测，但一些实验室迄今为止无法重现这些结果。韩国首尔国立大学基因组工程师Jin-Soo Kim提到，即便如此，来自其他细菌的Argonaute仍有望提供一条前进的道路。

编程一些酶

另一些基因编辑系统也在准备中，尽管有些已徘徊多年。在一个大型细菌研究计划中，Church的实验室并没有触及CRISPR，而是依靠了一种叫作lambda Red的系统，无需向导RNA可以编程lambda Red以改造DNA序列。然而，尽管该实验室已开展了13年的研究，lambda Red还是只能在细菌中起作用。

Church等人表示，实验室也正在致力于开发整合酶和重组酶，用作基因编辑器。 “通过利用酶的多样性，我们可以生成更强大的基因组编辑工具箱。我们必须继续探索这些未知的事物。”（张章）


《中国科学报》 (2016-08-15 第3版 国际)