北京大学肿瘤医院的最新研究成果，有关化疗和靶向的互相影响。

心是孤独的猎手

北京大学肿瘤医院王洁教授等报告的研究表明，化疗可降低NSCLC 患者的组织和外周血EGFR 突变检出率， 这种检出率的降低与化疗对肿瘤细胞的克隆筛选有关，而这种克隆筛选与肿瘤组织瘤内分子异质性相关。（J Clin Oncol.2012 年7 月23 日在线版）
近期麻省理工大学Sequist 教授及其同事的研究动态获取37 例靶向治疗前及失败后的重复活检标本进行EGFR 敏感与耐药相关基因的分析，发现EGFR-TKI治疗失败时最常见的耐药基因是T790 突变，且耐药基因随分子靶向治疗与化疗的交替进行而动态变化：T790M、PI3KCA在厄洛替尼（特罗凯）失败时出现，但停止厄洛替尼治疗，给予化疗后这些耐药基因消失，而随着二次靶向治疗的应用又再度出现。另发现5 例初始诊断肺腺癌患者治疗失败后的二次活检病理组织诊断为小细胞肺癌。这一研究表明，治疗过程中EGFR-TKI 耐药相关基因的动态改变是一种常态。但该研究EGFR 敏感性突变在整个治疗过程中并未发生改变。

重要结论 笔者团队的研究分别利用化疗前后外周血（晚期患者）和组织标本（新辅助化疗前后的早期或局部晚期患者）两个独立的队列，探寻化疗对EGFR 突变的影响，并利用第三组队列组织标本分析肿瘤的异质性，试图解释化疗相关EGFR 突变改变的潜在分子机制。结果表明，无论外周血或肿瘤组织标本，化疗均可改变部分患者的EGFR 突变状态，尤其样本量较大的外周血标本。本研究发现约30% 患者化疗后EGFR 突
变状态发生改变，包括20.5% 患者化疗后EGFR 状态由突变转变为野生，9.1% 则呈相反变化（化疗前为野生，化疗后呈突变状态）；约70% 患者化疗前后EGFR突变状态（野生与突变）保持不变。化疗疗效与EGFR 突变的改变相关：在化疗达PR 患者，疗后EGFR 突变检测率的降低相较PD 患者更为显著。

可见，化疗对EGFR 的突变状态有影响，但需要指出的是，化疗不可能导致肿瘤细胞EGFR 突变表型的变化，研究中所说的EGFR 突变状态的改变仅是指EGFR突变的检出效率上发生了变化，原因在于肿瘤的异质性（即不同分子表型的克隆），经过化疗筛选后所检测到的基因型仅代表化疗不敏感的瘤细胞克隆群的基因型。为了证实肿瘤内存在异质性，本研究选取姑息手术的组织大标本，进行微切割，每例标本取28-32 个
瘤灶分别进行EGFR 突变检测， 发现部分患者的瘤灶内存在EGFR 突变和野生型两种肿瘤细胞。在我们中心的后续研究中发现，瘤体内突变灶比例高者EGFR-TKI 疗效优于低者。因此，本研究不仅提示肿瘤内存在异质性，而且这种异质性可以部分的解释化疗或EGFRTKI耐药的原因。从这一角度讲，如果能够获得肿瘤组织的微切割标本的相关信息，可能更好的指导个体化的治疗。

研究意义 （1）表明治疗前一锤定音式的检测是不够的，治疗过程中动态、实时、多点检测能更精准地指导个体化治疗；（2）疾病治疗过程中EGFR及相关基因变异的动态变化可能是临床实践中靶向治疗与化疗交替应用的分子基础。对EGFR 突变者，若一线选择分子靶向治疗，至疾病进展时，不仅可能出现耐药基因的改变，EGFR突变的细胞克隆亦可能因被抑制而降至最低点；此时给予化疗， 低频EGFR 突变克隆有可能得以扩增，使再次EGFR-TKI 治疗获益成为可能。
今年ASCO 公布的关于晚期NSCLC的TAILOR 研究结果提示，EGFR-TKI对于EGFR 野生型的患者与化疗相比亦没有获益，二线治疗研究也得到了类似的结果，提示无论几线进行EGFR-TKI治疗均需进行EGFR 突变检测，TKI 的疗效与EGFR 突变状态密切相关。在已开展的几项NSCLC 一线治疗大型临床研究如OPTIMAL、IPASS、EURTAC等研究中，一线应用EGFR-TKI 延长患者的PFS，但与化疗相比OS 并无显著差异。虽然这几项研究并未设计为交叉性的应用靶向及化疗，但后续治疗中多数患者均序贯应用了化疗或靶向药物，这似乎提示只要患者有EGFR 突变，无论何时应用EGFR-TKI，生存时间均没有显著差异。那么EGFR 突变状态是否会随着治疗发生变化、EGFR 突变患者究竟是早用还是晚用EGFR-TKI 可取得更好的疗效以及EGFR 突变的异质性成为了目前肺癌研究的热点。、
★有关EGFR 突变异质性的问题。

EGFR 突变异质性是否存在、发生机制及临床意义一直存在争议。王洁教授采用显微切割技术，发现约38% 的肿瘤同时包含EGFR 突变和野生型，即存在瘤内EGFR 突变异质性，EGFR 突变转变可能与肿瘤内EGFR 突变的异质性及突变和野生型细胞对化疗的敏感性不同相关。EGFR 突变异质性问题包括同一肿瘤组织EGFR 突变的异质性，也包括原发灶与复发转移灶EGFR 突变的差异。通过对肿瘤组织EGFR 突变异质性的研究，未来的研究方可能会对EGFR 突变进行定量检测，通过界定出量化的指标，检测患者EGFR 突变的数量来决定靶向和化疗真正受益人群，将更有助于制定个性化治疗方案。


憨叔，从以上的研究结论来看，靶向药是不是一线使用更有效？包括EGFR检测也需要在第一时间做。同时，靶向药是不是也具有化疗的部分效用，根据肿瘤的异质性，瘤体内突变灶比例高者EGFR-TKI 疗效优于低者，在靶向应用一段时间后，原来细胞EGFR突变改变，在这一批细胞凋亡后，再次应用靶向即有效。