放射性粒子植入在肺癌治疗中的研究进展

桃李芬芳

这是网上搜来的文献，看看是否对大家有点帮助

放射性粒子植入在肺癌治疗中的研究进展
周建中   综述    王振豫   审校
　　肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，发生率不断上升，在男性中为死亡率最高的肿瘤，在女性中其死亡率也超过了乳腺癌，成为死亡率最高的疾病[1]。2005年7月在西班牙的巴塞罗纳举行的国际肺癌协会第11届大会上，讨论了这一领域的最新进展，认为在所有癌症中，肺癌是世界级的头号杀手，在美国因癌症死亡的病例中，有1/3的男性和1/4　的女性死于肺癌。虽然经过了不断的努力，5年生存率仍然很低，美国约15%，欧洲约10%。大多数男性肺癌患者（85%）与吸烟有关，而与烟草相关的女性患者的比率较低（47%），尽管如此，在世界范围内，女性死于肺癌的比率也正在接近男性[2]。日本，意大利与捷克的联合研究也显示肺癌的发病率与死亡率呈上升趋势[3]。在我国，肺癌的发病率也一直呈上升趋势，从1973年到1992年间，平均每年递增11.9%[4]，肺癌在城市肿瘤死因中由原来的第4位上升为第1位，农村上升最快的也是肺癌[5]。预计到2025年，我国每年肺癌新发病例数将超过100万，成为世界第一肺癌大国[4,6]。因此，肺癌已经成为全球肿瘤研究的重点[7]。
　　肺癌的治疗效果在近数十年中没有显著提高，主要原因是肺癌的生物学特性十分复杂，恶性程度高。由于缺乏有效的早期诊断手段，在我国接近80%的肺癌患者在确诊时已属晚期，失去了手术切除的机会[8]，而且肺癌患者超过半数发生在60岁以上，80%为非小细胞肺癌（NSCLC），由于高龄及基础疾病多，往往使治疗非常棘手[9]，确诊后5年生存率不超过13%，80%在诊断后一年内死亡。因此各种治疗方法在不断地探索、发展与深化。手术是主要的治疗手段之一，而治愈性手术的有效百分比仍有一定的争议，肿瘤对化学药物的耐受性及药物干扰人体的免疫能力，限制了化疗的效果，外放疗的设备不断更新，但造价十分昂贵，且并发症多，限制了其临床推广。组织间植入放射性粒子治疗肺癌，能够提高杀伤肿瘤的疗效，弥补化疗和常规外放疗的不足，穿刺技术简单易行、微创、安全，为部分中晚期肺癌患者提供了生存机会，改善了患者的生活质量，正在引起医疗界的重视，并在临床上得到越来越广泛的应用。现将放射性粒子植入在肺癌治疗中的研究进展综述如下：
  
1. 肺癌治疗方法的进展
　　对于局限性NSCLC，首选和最有效的治疗方法仍是外科手术，但由于肺癌临床症状隐匿以及早期诊断水平较低，多数患者确诊时已属晚期，或肿瘤浸润包绕重要组织结构，无法进行彻底的手术切除或切除后仍有残存病灶，容易造成肺癌的复发，大大降低了患者的生存率。因此单纯的手术切除对肺癌的治疗仍存在很多限制。
　　放射治疗是肺癌治疗的重要手段之一，但常常造成不同程度的放射损伤，常见的有急性放射性肺炎和肺纤维化。常规放射治疗中放射性肺炎的发生率约在2%～15%之间[10-12]。一旦发生放射性肺炎，治疗起来比较棘手[13]。因此常规外放疗在定位，适形以及靶区剂量与正常肺组织损伤之间的矛盾存在种种临床应用上的限制与不足。尔后发展起来的调强，后装与三维适形治疗，在定位精度、提高靶区剂量等方面有一定的改善，但仍存在杀灭肿瘤的最大剂量与正常组织的最大耐量之间难以平衡的缺陷。
　　化疗的发展一直在不断地探索和完善之中，疗效更好副作用更小的化疗药物也在不断地研发并应用于临床，化疗方案也在不断地完善，肺癌的治愈率也在逐渐提高，尤其在预防和控制转移方面有着不可替代的作用，但化疗的副作用仍然很大。化疗药物的抗癌效果取决于三个因素：癌细胞对抗癌药物的敏感性，肿瘤血管内的药物浓度以及药物与癌细胞接触时间，这三者与效果都呈正相关[14]。支气管动脉灌注化疗，可使肿瘤内药物浓度大大提高，而全身毒副作用减小，取得更好的疗效，但缺点是治疗数次后由于血管的损伤而无法进行后续治疗。
　　大量的临床实践显示，只依靠某一种方法解决症状或治愈、提高生存质量是不可能的。因此，现代的治疗方案极力强调外科、放疗、化疗等多学科综合治疗[15]。放化疗综合治疗已经成为不能手术的NSCLC治疗的标准模式，人们一直在不断地探索如何将化疗与放疗更有效地联合应用，以提高疗效和减轻副作用[16]。然而，常规手术、化疗、外照射放疗等综合治疗对肺癌的有效率仍不十分理想，且存在各种明显的不良影响[17,18]。术后的常规放疗和化疗若再辅以免疫、内分泌及中医等综合治疗，可进一步消灭亚临床灶及手术时进入血液循环的癌细胞，以减少血行播散，从而提高完全缓解率，减少远处转移率，提高生存率[19]。但术后放、化疗能否实施取决于体质已明显下降的病人的承受能力。
　　125I粒子组织间植入近距离放射治疗方法的出现，给疗效提高缓慢的肺癌治疗局面带来了新的生机，对大部分中晚期肺癌患者提供了一种更加有效的姑息性治疗方法[20]。近年来，随着治疗计划系统（TPS）的应用以及放射源的微型化，使近距离治疗得到高速发展，配合术中直视下放射性粒子的植入，明显提高了肺癌的局部控制率[21]，对于心肺功能差，不能耐受开胸手术的老年人，不能手术的复发、转移性肺癌患者，采用以放射性粒子植入为基础的综合治疗，不但有助于肿瘤的整体杀灭，而且不降低脏器的生理功能，同时减少组织创伤及并发症的发生，明显延长了生存期，提高了患者的生活质量[22]。由于其疗效确切，在临床上得到了越来越广泛的应用，并且出现了与手术、化疗、血管介入治疗、非血管介入治疗、中草药治疗等联合应用的多种结合方式，使肺癌的局部控制率提高到一个新的水平。
  
2. 放射性粒子在肺癌治疗中的应用与机制
　　放射性粒子治疗肿瘤在国外开展较早，主要治疗头、腹、前列腺等部位的肿瘤，对延长晚期肿瘤患者的生存时间，改善患者生活质量的价值已得到肯定[23,24]。从放射生物学的角度来看，低剂量率，较长期的照射更易杀灭肿瘤细胞，适合于组织间放疗[25]，是肿瘤治疗发展的方向之一。经过多年的临床应用研究，比较适合于组织间植入治疗的放射性粒子是125I和103Pd，尤其是125I，近20年来得到了迅速发展，在国外，用125I粒子治疗前列腺癌技术已相当成熟[26-28]。近年来，随着放射性粒子在我国研制成功，125I亦逐步应用于肺癌等肿瘤的治疗中[29,30]。
放射性粒子近距离照射属内放疗范畴，是指通过一定的方法将放射源引入体内肿瘤靶区并滞留在肿瘤内，通过其衰变释放出来的射线来杀伤肿瘤细胞。因125I具有半衰期较长、能量较低、在组织中有合适的穿透力、可制成微型源等特点，故适于肿瘤的永久植入治疗[31]。
　　125I是人工同位素，由124Xe吸收一个中子并以电子俘获方式变为125I。125I以电子俘获方式自发衰变为一级激发状态的125Te，在此过程中，93%的能量发生内转换释放Ｘ射线和电子线，其余7%以γ射线的方式释放。125I衰变产生纯γ射线，能量约为36 keV，与组织间的相互作用主要为光电效应，穿透力较弱，在组织和铅中的半价层分别为20mm和0. 025mm。
　　对于永久性放射性粒子植入治疗，Lazarescu GR等[32]认为有效治疗时间（从治疗开始到杀伤肿瘤细胞速率与肿瘤细胞增殖速率相等时为止）主要与肿瘤倍增时间（Tp）有关，肿瘤倍增时间较小，无效剂量（有效治疗时间以后的剂量）将增大。Ling CC等[33]的研究显示，肿瘤倍增时间从5天到30天时，125I的有效治疗时间由120天增至275天，而无效剂量由给予剂量的30%降至5%。从有效生物剂量和杀伤肿瘤细胞能力的角度考虑，125I对于Tp较长的肿瘤疗效较好，尤其是Tp ＞10天者更佳。Ling CC在临床上对Tp＝5-30天的肿瘤，选用103Pd和125I（参考处方剂量103Pd 120Gy，125I 160Gy）进行粒子植入研究，发现在生物有效剂量和癌细胞杀伤方面， 103Pd对生长快的肿瘤（Tp＜10天），特别Tp＜5天者非常有效，而对Tp≥15天者疗效差； 125I对生长慢的肿瘤（Tp＞10天）更有效，而对Tp＜5天者疗效差。因为原发肺鳞癌和腺癌的Tp分别为15天和17天，故应选125I粒子；而小细胞癌和大细胞癌的Tp分别为4天和5天，故应选103Pd粒子。肺转移性肿瘤，可参照原发癌的Tp选择粒子。
　　125I粒子有59.6天的半衰期，可提供约200天左右的持续照射（3个半衰期），有类似于超分割放疗的生物学特性，通过连续释放低能量γ射线，能够对进入不同分裂周期的肿瘤细胞进行不间断的照射，增加了肿瘤细胞的自我增敏，同时，低剂量照射可增加肿瘤内乏氧细胞的敏感性，从而增强对肿瘤细胞的杀灭作用[34]。
　　125I粒子释放出的γ射线能够破坏肿瘤细胞的DNA链，使细胞失去增殖能力。肿瘤生长过程中，只有小部分细胞在持续繁殖，在DNA合成后期及有丝分裂期阶段，少量的γ射线即能破坏肿瘤的繁殖能力。放射性125I粒子植入瘤体后，便持续不断地发出γ射线，破坏处于增殖期活跃的G2，M期的癌细胞，因其对射线非常敏感，只须少量的γ射线（3cGy）即能使肿瘤细胞的DNA失去增殖能力，而在休眠期（G0）的癌细胞对射线不敏感，不易被杀死，正是这部分癌细胞导致了治疗的失败和肿瘤的复发。当增殖活跃的细胞被杀灭后，部分处于休眠期的细胞就会进入分裂期，转变为易被杀灭的增殖活跃期细胞，125I粒子发出的射线可持续不断地发挥治疗作用长达200天以上[35]，如此长时间的不间断照射，能使肿瘤细胞全部失去繁殖能力，从而达到较彻底的治疗效果。而且由于其低能量及射程仅1.7cm，周围邻近的正常组织接受的照射剂量仅为肿瘤照射剂量的50%以下，且粒子释放射线缓慢，正常组织所受剂量只能造成亚致死性损伤或潜在致死性损伤，可在短时间内进行修复。故125I粒子在有效杀伤肿瘤细胞的同时，对周围正常组织无明显损伤，从而提高了放射治疗疗效。临床实践中也发现，常规剂量125I粒子治疗肿瘤不影响外周血白细胞[36,37]。
  
3. 放射性粒子的治疗剂量
　　放射剂量的确定是CT引导下组织间置入125I粒子治疗肺癌的一个重要环节。对于肺部的实体肿瘤，一般根据TPS计算治疗剂量。TPS为组织间放射性粒子植入治疗提供了重要的参考依据，能够比较准确地确定放射范围、辐射剂量、不同参考点的剂量监测，直观地显示肿瘤局部与正常组织射线剂量的分配比，还可进行术后验证评估，同时也为该项治疗的规范化操作及临床资料总结分析奠定了基础。将患者近期的CT或MR图像输入TPS系统，根据肿瘤的体积及所用单颗粒子的活度（一般为0.7～0.9mCi）可计算出治疗该肿瘤的总放射剂量及所需粒子数量，并可在系统中模拟显示每颗粒子在瘤体内的空间分布，作为粒子植入术中的参照依据[38-42]。
　　如无TPS系统，也可以应用Halaris的125I粒子组织内放疗经验公式：mCi=Da×5，mCi为需用粒子的总活度（mCi），Da为肿瘤组织长、宽、高的平均值（即长+宽+高除以3），单位为厘米（cm）。求出需用粒子的总活度，再除以拟选用粒子的活度就得出所需的粒子数量。125I的推荐处方剂量为140～160Gy[43]。对术后肿瘤组织残留厚度<1.0cm者，仅需平面植入，根据临床经验和放射生物学假设，对极小体积癌症，100%治愈所需剂量相当小[44]，在术中对可疑的残留病灶或潜在的淋巴转移灶，可进行预防性的粒子植入 [45]。
  
4. 适应证的选择及肿瘤大小与疗效的关系
　　放射性粒子植入原则上适用于肺内的各种恶性实体肿瘤，对边界清楚的、无淋巴结转移的中小型肺癌，具有很好的治疗效果。一般来讲，适用于：①患者肺功能储备差，所需切除的肺组织超出了患者的耐受。②患者的病变在肺门，且与周围大血管粘连，无法安全手术切除。③患者的病变扩展到纵隔、气管、主动脉、上腔静脉或心包。④肿瘤侵犯胸壁或脊髓，无法彻底手术切除。⑤肿瘤直径小于5cm。因为肿瘤的大小直接影响肿瘤的局部控制，肿瘤越大，局部控制率越低[46]。另外还适用于体外放疗效果不佳或失败的病例；因基础疾病不能耐受或不愿手术的病例；作为术中预防局部复发的病例[47]。
　　肿瘤体积与生存率呈明显负相关，肿瘤体积越大生存率越低，当肿瘤体积小于某一指标时，2年生存率显著提高[48,49]。125I粒子植入治疗NSCLC的局部控制率，受肿瘤大小的影响，射线杀灭肿瘤细胞与剂量呈指数关系，某种肿瘤局部控制所需的放射剂量与肿瘤干细胞数量呈正相关。肿瘤体积较小时，血运较好、生长比例较高，因此对射线的敏感性也较高，而肿瘤体积较大时，乏氧细胞的比例增高，要达到有氧细胞同样的放射效果，需要增大2.5-3倍的放射量。Fleishman等[50]的临床观察，当肿瘤直径≤3cm，6/7达到局部控制，3cm-5cm，4/5达到局部控制，＞5cm均未控制；Hilaris等[51]报道，放射性粒子植入治疗NSCLC的局部治疗控制率为：T1N0100%，T2N0和T2N1均为70%；Morita[52]等报道，肿瘤≤3cm时，根治性放射治疗的5年复发率为36%，而肿瘤＞3cm者5年复发率为50%；据Fletcher[53]估计，消灭一个直径5cm的NSCLC需80-90Gy，甚至100Gy，由于正常肺组织对放射剂量的限制，常规放射治疗不可能达到这样高的剂量。125I粒子瘤体内植入时，放射剂量被局限在瘤体内，1cm外的瘤周正常肺组织所受剂量迅速衰减，因此，可给予肿瘤组织高达160Gy的剂量而不用过多担心对周围正常组织的放射损伤。对于体积较大的肿瘤，如果先行楔形切除，使局部减瘤至亚临床状态，然后再行粒子植入，也能提高局部控制率，同时可减少粒子的用量。对不能作楔形切除的中央型肺癌或位置较深的巨大肿瘤，采用术中射频等方法灭活含乏氧细胞多的瘤体中央部，而将放射粒子植在肿瘤血供丰富的外周，可发挥射频和粒子双重优势[54]，效果更好。
  
5. 放射性粒子的植入技术及与常规治疗方法的联合应用
5.1 植入技术
　　放射性粒子植入方法常见的有：术中直视下直接植入、肿瘤切除后残留病灶及引流淋巴结的预防性植入、经纤维支气管镜瘤内植入或支气管腔内悬挂照射、胸腔镜植入、CT导向下经皮穿刺植入等，以CT引导下经皮穿刺植入应用最多。虽然CT引导下肺肿瘤内放射性粒子植入是一种微创的治疗方法，安全可靠，但是仍然可发生一些并发症[55-58]。因此，植入技术在肺癌的粒子植入治疗中也是一个重要的环节。为了避免并发症的发生，首先在穿刺前应训练患者的呼吸，让患者每次的呼吸幅度一致，避免因呼吸的影响造成进针方向与预设方向不一致而造成不必要的胸膜损伤；其次要选择最佳进针点，原则是离肿块最近的无血管区域为最佳穿刺点，再次是尽可能减少穿刺次数，每次进针时将针退至胸膜外的皮下，尽量垂直胸膜进针，或退至肿瘤的外缘时再调整方向。应用Pinpiont激光引导系统进行粒子植入，能够更好地降低气胸、出血等并发症的发生率。该系统是由计算机软件与机械臂硬件结合而成，使CT定位由过去的二维成像提高为三维立体激光定位，并在实时监控下完成，对一些小肿瘤和位置较深的肿瘤具有明显的优越性，不但可最大限度地减少对周围重要组织的损伤，同时还可以减少穿刺次数，减少并发症的发生[38]。
5.2 放射性粒子植入与手术的联合应用
　　在术中直视下的放射性粒子植入治疗，国外已有学者进行了广泛深入的研究，并取得了一定的效果[22]。在肺癌根治术中，将125I粒子植入不能切除或残留的病灶区及引流淋巴结，可预防或减少残留癌细胞的复发 [9,59]。对于手术无法切除的晚期肺癌患者，开胸直视下125I粒子植入较CT引导下经皮穿刺植入在精确程度和可控制性上有明显优势，特别是中心型肺癌[37]，因为这样能够避免肋骨、呼吸以及与大血管、气管紧邻等影响因素对粒子植入的干扰，也可弥补传统外放疗的缺陷。术中植入125I粒子无需充分显露手术视野和避免盲目无目的地大范围清扫操作，能较大程度地减轻扩大手术带来的创伤，有利于患者的康复，且高度适形，使肿瘤细胞遭受最大程度的杀伤。但应注意病理类型及淋巴结转移情况，必要时仍需结合化疗及体外照射治疗，补充粒子治疗可能存在的剂量不足，提高临床疗效[57]。放射性粒子植入与手术配合，可形成优势互补，有利于肿瘤的整体杀灭。单用其中一种方法，其疗效均不如联合应用。中晚期肿瘤大多浸润侵犯周围组织，即使能切除瘤体也只是一种姑息手术，预后很差，术中加用放射性粒子植入，在淋巴通道、残留肿瘤组织和肿瘤接壤部位上布源，有望获得彻底的治愈效果。术中植入125I粒子，可明显改善病人生存质量，且无明显并发症[60]。对外周血象也无明显的影响，不影响化疗药物的应用，也不会加重化学疗法带来的副反应，术后正确的应用化疗药物能有效地控制肿瘤的血道转移和可能引起的脱落肿瘤细胞的种植转移，符合肺癌综合治疗的原则[9]。
  
5.3 放射粒子与化疗的联合应用
　　放、化综合治疗已成为公认的局部晚期肺癌的治疗方案，同时放、化疗的优势在于通过二种治疗效应的直接叠加与协同，增加肿瘤的局部控制率，并能同时对照射野外的潜在转移进行治疗，提高生存率。目前已知有些药物（如顺铂，VP-16，紫衫醇，5-Fu等）有放射增敏作用，欧洲癌症治疗研究委员会（EORTC）8844实验[61]表明，顺铂与放疗同时使用有明显优势；宁雪坚等[16]的研究认为，紫杉醇和吉西他滨具有明显的放射增敏活性，与放射治疗同时应用显示出更多的优势。从理论上讲，放化疗同时进行，可通过空间合作而相互增敏，是一种最佳的综合治疗方式，对细胞DNA的损伤在分子水平起到相乘作用。外放疗与化疗同时应用时，因毒副反应大，许多病人不能耐受而无法完成治疗，常见的毒性反应有骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等，尤其对于老年患者更难以实施。放射性粒子与化疗的结合，可降低毒副反应及并发症的发生，肿瘤周围正常组织能够得到有效保护，使一些具有基础疾病的老年NSCLC患者能够使用这种治疗方案而达到最佳疗效。值得注意的是，应根据局部及全身情况制定个体化的治疗方案，否则可能会“治疗过度”，不但不能提高生存率，反而加速患者死亡[54]。
  
5.4 放射粒子植入与热疗等非血管介入技术的联合应用
　　放疗后的局部复发部分是因为肿瘤中乏氧细胞的存在。乏氧细胞要达到有氧细胞同样的治疗效果，需要增大2.5-3倍的剂量。一般动物肿瘤中，乏氧细胞约占20%，人类实体肿瘤乏氧细胞比例要高于此值。肿瘤体积越大，含乏氧细胞比例越高。对于体积较大的肿瘤，热疗联合放射性粒子植入治疗可取得更好的疗效。热疗时瘤体加温至41-42.5℃，可使瘤体血供增加，瘤细胞含氧量上升，放射敏感性增加；＞43℃时，处于酸性环境的乏氧细胞可直接被高温杀伤；＞41℃即可最大限度抑制DNA损伤的修复。另外，对放射抗拒最强的Ｓ期细胞对热却最敏感[62]。张卫国[63]等对30例NSCLC行锚状电极高温射频消融治疗后，认为患者的机体免疫功能得到一定程度的增强，可能因为：肿瘤组织凝固性坏死，减轻了肿瘤组织的免疫抑制作用，使免疫功能得到一定程度的提高以及肿瘤细胞加热后可以合成热休克蛋白，激发特异抗肿瘤CD8+T细胞反应。黄皎琳[64]认为肿瘤的高温热疗，不仅可使肿瘤细胞发生凝固性坏死，而且可以使肿瘤细胞的抗原决定簇改变空间结构，从而改变其抗原性，激发机体特异性的免疫应答，杀伤同源性的肿瘤细胞。热疗与放射性粒子植入治疗的联合应用能够比较彻底的杀灭肿瘤。对直径＞2cm的实体肿瘤，植入粒子术后联合体外射频透热治疗也可提高疗效[54]。对体积较大的肺部肿瘤还可行氩氦刀治疗后联合粒子植入治疗[65]。先采用氩氦刀损毁肿瘤，体积缩小后再行放射性粒子植入，可提高放疗的有效率[66]。
　　一般来说，非血管介入治疗多用于较大的肿瘤，先使肿瘤体积缩小，减轻患者的肿瘤负荷，然后再对残留病灶行放射性粒子植入治疗，可获得更好的治疗效果。
5.5 肺癌综合治疗
　　肺癌的综合治疗已成公识，综合治疗的目的，不但只是提高治愈率，而且应当改善病人的生活质量[67]。生活质量的高低应该是评价治疗效果的重要方面。发达国家近年来非常强调提高生活质量的必要性，我国在这方面的重视程度也在不断提高。评价一种治疗手段优劣，要考虑到疗效和副作用两个方面。单一的治疗方法经过多年的临床实践，疗效均不能令人满意，且副作用较大。综合治疗的目的就在于克服单一治疗方法的不足，增强各种治疗方法的协同作用，放、化联合治疗已成为公认的局部晚期肺癌的治疗方案，就是因为同时放、化疗可通过不同治疗效应的直接叠加与协同，提高局部控制率和生存率[68]。
　　常规外放疗与静脉化疗一方面可以控制肿瘤的进展，减轻患者的临床症状，提高生活质量；另一方面由于大剂量的放化疗，往往会有较多的副作用，如严重的胃肠道反应、骨髓抑制、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎等，其结果会使生活质量下降，文献[69,70]报道局部中晚期肺癌患者放化疗后有20-35%的病人出现生活质量下降。新剂型的缓释化疗粒子（5-Fu）与125I粒子联合应用可有效避免外放疗与常规化疗联合应用的不足，是一种新型的放化疗组合，可明显提高抗癌效力。但有关二者联合应用的报道较少，还没有大宗病例的研究结果可用于进行评价。总之，多种疗法综合应用，取长补短，是肺癌治疗的发展方向。
  
6．放射性粒子治疗的优势
　　应用放射性粒子治疗肺癌，具有创伤轻微、副作用小、近期疗效肯定的优点[47]。虽然对NSCLC的治疗，手术仍是首选和最有效的方法，但对心肺功能不能耐受开胸手术的老年患者以及不能手术的复发、转移性患者，采用以放射性粒子植入为基础的综合治疗不但可获得较高的肿瘤局部控制率，明显延长生存期，而且可提高患者的生活质量[22]。
　　肺癌放射治疗的首要条件是精确定位。根据TPS确定的计划，CT引导下经皮穿刺植入粒子的方法具有定位准确、高度适形、低剂量、持续照射的特点，对随呼吸不断运动的肺内肿瘤在定位精度上是最优越的 [38]。瘤内直接照射给肿瘤组织以最大剂量的杀伤，提高了放疗的准确性。所以对于晚期肺癌已丧失手术机会的患者，粒子植入治疗与传统的外放疗相比有着更准确的定位和可靠的疗效，在提高生存率方面，也优于传统外放疗 [37]。
　　放射治疗的基本目标是最大限度地释放剂量给肿瘤，而最小限度给正常组织。放射性粒子植入是达到这一目标的最好方法[43]。由于常用的放射粒子均为低能光子，直接植入靶区，靶内可达治疗所需的任何处方剂量，随着近几年能生产出更大活度的粒子，肿瘤局部照射剂量可提升到200Gy以上。而周围正常组织剂量低，损伤小，几乎无全身反应。持续照射使肿瘤再增殖明显减少。低剂量率持续照射对细胞有丝分裂的抑制，使肿瘤细胞产生G2期阻滞，而G2期对放射敏感，更有利于被射线杀伤。低剂量率照射杀伤癌细胞对氧的依赖性减少，在一定程度上克服了乏氧细胞对放射的抗拒性[54]。
　　放射治疗达到细胞死亡所需的放射强度高于正常组织对射线能耐受的强度时，称为“外放疗抗拒”，不能使用外放疗对此类患者进行治疗，而125I近距离治疗与外照射和高剂量后装治疗的不同之处就在于其剂量率较低，作用时间长，因此可使正常组织的损伤明显减少，而对杀伤肿瘤细胞的作用没有降低[31]。通过调整放射性粒子间距离，重叠的γ射线能量可以达到杀灭肿瘤的足够强度，而不增加正常组织的损伤[71]
　　125I放射粒子组织间植入的优势还在于，能够避免外放疗时分次照射的不足 [72]、因呼吸运动肿瘤接受剂量不均匀以及因放射源强度大引起并发症较明显的缺点[20]。外放疗分次短时照射只能对肿瘤繁殖周期中一部分时相的细胞起治疗作用，其他时相的肿瘤细胞仍能很快恢复繁殖能力，而且细胞的倍增时间明显缩短，因此在两次照射的间隙内肿瘤细胞仍能迅速生长，直接影响外放疗的效果[71]。
　　125I放射性粒子的有效半径为1.7cm，随着距离的延长，γ射线能量迅速衰减，对周围的正常组织影响趋减。在瘤体外1-2cm时，射线能量衰减至20%-5%左右[73,74]。肺癌患者粒子植入后无需采取特殊防护措施，也不会给周围环境及人员带来放射性污染[37]。在植入过程中医务工作者的安全性大大提高。粒子源在肿瘤局部治疗的持续时间长且放射治疗的剂量较低，对周围正常组织的损伤小而对肿瘤细胞的杀伤力强[57]。此外，传统的外放疗所并发的间质性肺炎、心肌和心包损伤[75,76]在放射性粒子植入治疗中却极为罕见。
　　与手术相比，适应证广、创伤小、恢复快，可最大限度地保留肺功能。尤其适用于患者不愿进行根治手术的病例、预防肿瘤局部扩散或区域性扩散、孤立性转移灶失去手术价值者，以及因年龄及身体状况等原因无法手术的原发病例、外照射效果不佳或失败的病例[57]。
  
7．疗效与评价     
　　Lee W等[21]对33例不能耐受肺叶或全肺切除而作了局限性切除的肺癌患者进行了125I粒子组织间植入治疗，结果全组5年生存率为47%，T1N0和T2N0组5年生存率分别为67%和39%。认为对局限性切除的肺癌患者进行125I粒子组织间植入治疗可减少复发、延长生存率。Chen A等[22]对用125I粒子植入作为肺癌手术后的辅助治疗也进行了研究。他们选择的病人为周围型非小细胞性肺癌，采用胸腔镜行肺段或楔形切除。认为此方法治疗效果较好，病人较易耐受，对肺功能影响较小。
　　黄青远等[30]将52例NSCLC患者随机分成内照射组（25例）和外放疗组（27例），外放疗组采用常规分割放疗，结果内照射组治疗后3个月有效率88%，12个月后局部控制率为80%；外放疗组治疗后3个月有效率63%，12个月后局部控制率51.9%。内照射组未出现放射损伤症状，未发现粒子脱落或游走等并发症；外放疗组出现3例急性放射性肺炎和8例急性放射性食道炎。认为125I组织间照射治疗NSCLC临床疗效明显优于常规分割放疗，是NSCLC的有效治疗方法。胡效坤等[57]对22例中心型肺癌，在CT导引下进行经皮穿刺组织间植入125I放射性粒子治疗，肿瘤在1个月内明显缩小，疗效达81.8%（18/22例），高于国内报道的单纯化疗的68%或单纯放疗的72%，接近国内外报道的联合治疗的93.3%、90%[5-11]，而且由于125I放射性粒子半衰期较长，一次治疗的疗效持续时间较长。在肿瘤所致的阻塞性肺不张的恢复方面亦有明显疗效，因肺不张主要由肿瘤压迫支气管所致，肿瘤缩小后压迫缓解，不张的肺即重新膨胀，复张率达75.0%（9/12例），远期效果有待随访。随访过程中，新发生转移6例，因此对转移有无明确的预防作用尚不可知，有待进一步研究。总体上看，与手术治疗、介入化疗、外放疗相比，具有鲜明的特点。胡建林等[36]对18例肺癌患者进行125I粒子组织间放疗，有17例达到了完全缓解或部分缓解，有效率高达94.4%，完全缓解也高达27.8%，近期疗效明显好于单独化疗和/或外照射放疗，远期疗效尚有待于进一步观察。宁雪坚等[16]采用GEM/DDP联合化疗，并同期进行125I粒子内放疗治疗老年NSCLC41例，总有效率达82.9%，其中初治组及复治组的有效率分别为87.5%和76.5%，两组差异无显著性，表明该方案对初治及复治的老年NSCLC患者均有较好的近期疗效，远期效果有待继续随访观察。还有大量文献[20,30,36,59,77-79]认为125I粒子植入对晚期NSCLC显示出较好的近期疗效，并发症发生率不高，主要是血痰、气胸等，远期疗效有待于大宗病例观察。
　　纵观国内外报道，显示出125I粒子植入治疗肺癌的近期疗效肯定并且优于现有的各种治疗方法，在与化疗或其它介入治疗的联合应用过程中，能够增强疗效而不增加毒副反应，由于在临床应用时间尚短，远期疗效还没有定论，但在缓解病人症状、改善生存质量方面也得到了医患双方的认可。
  
8．并发症及存在的问题
　　125I粒子植入治疗肺癌，最常见的并发症是气胸，少量的气胸（小于30%）一般不用处理，当气胸大于30%或虽然气胸量不多但患者有明显胸闷症状时，可先用穿刺针抽气，观察气体不再增加时，嘱患者平卧1～2h，无症状可不用再处理，当胸膜损伤较严重造成张力性气胸时可行闭式引流；其次是出血，通常是肺内出血和胸腔内出血，经对症处理和应用止血剂后，一般均可在一周内吸收。为了避免因穿刺造成出血，在手术前一般先行出凝血时间的检验，出凝血时间正常，若肿瘤血供较丰富，应预防性使用止血剂。肺门周围血管很丰富，中央型肺癌常与血管粘连，界线不清，穿刺时应仔细参照增强CT片，避开大血管，有条件时可在术中行强化扫描，以仔细观察肿瘤与血管的关系，以免损伤肿瘤周围的血管[38]。穿刺部位疼痛，术后低热也很常见。
　　种植在肺部的放射性粒子还有可能导致放射性损伤，包括急性放射性肺炎和放射性肺纤维化，Chen等[22]曾报道在粒子种植区周围的肺组织都出现小面积的纤维化，不过这种并发症的发生率极低。对于紧贴脏层胸膜的肿瘤，粒子还有可能顺针道脱出进入胸膜腔内，也可能移位至其它部位，粒子移位在近期观察中发生率虽然很低，但在长期随访中发生率是否会升高还不能肯定，对所在组织的辐射影响是否有临床意义也有待观察。
　　TPS模拟粒子在瘤体内的分布，是一个理想的分布模式，在实际操作中难以实现，因为在肺癌治疗中，有肋骨的遮挡和呼吸运动的影响，穿刺点的选定常常受到限制[47]，粒子分布的精确度也会受影响。当肿瘤体积较大，需多点多次穿刺时，更容易造成气胸，肺组织的回缩，使随后的穿刺更加困难。中心型肺癌及肺门和纵隔转移淋巴结因有损伤大血管的可能，有一部分患者无法通过经皮穿刺粒子植入，也是其不足[20,36]。放射性粒子由于治疗靶区外剂量的很快下降和设计不严密带来的剂量“冷点”，可能导致肿瘤复发[16]。125I粒子源活度较小，治疗距离短，因而更易于防护，但由于在不均匀剂量率下照射，靶区剂量分布均匀性较差，因此必须慎重划分处方剂量[31]。放射性粒子植入治疗肺癌仍属局部治疗，而且要求是实体性肿瘤，对于多灶性的小细胞肺癌以及多发肺内转移瘤也无能为力。
　　虽然有大量文献报道获得了较好的近期疗效，但由于粒子植入治疗历史较短，长期疗效有待进一步验证。随着随访时间的延长，并发症的发生率也可能会增加。
组织间植入放射性粒子治疗恶性肿瘤的方法从研究、实施至今已有近100年的历史，但仍有很多技术数据尚未解决。如：肿瘤细胞死亡所需要的放射性粒子射线累积量；正常组织对持续照射的放射性粒子累积的耐受剂量是否与外放疗已研究得到和数据相似；受放射性粒子照射损伤的正常组织在射线持续照射的条件下能否自行修复和放射性粒子在持续的几个半衰期内，每个半衰期对瘤细胞或正常细胞的影响等[71]，肺癌的粒子植入治疗同样存在以上问题。
  
9．展望
　　目前永久性植入125I技术在NSCLC治疗的临床应用尚处于起始阶段，且主要用于不能手术治疗的晚期病例，但因其具有微创、低毒、高效和易防护等优点，仍有较好的近期疗效和非常理想的局部控制率。随着相关研究的逐步深入、定位技术的逐步提高和植入器械的不断改良，特别是与手术治疗相结合，125I植入将为NSCLC的治疗提供新的发展空间[80]。
　　放射性粒子植入治疗随距离增加而剂量迅速下降，允许肿瘤内达到更高的剂量而不用过多顾及对周围组织的影响，达到了放射治疗比较理想的境界，对于分布不均的残留病灶，还可以进行后期补种，并且不影响疗效，粒子植入瘤内对全身几乎没有负面作用，可以灵活地与其它疗法配合应用，上述诸多特点显出放射性粒子植入治疗的独特优势，相信在以后的相当长的时期内，粒子植入治疗肺癌还会得到更深入的研究和在临床上更广泛的应用。肺癌综合治疗的疗效会因为放射性粒子植入治疗的加入而得到进一步提高