全球晚期肾癌治疗现状与未来--讲者：法国古斯塔夫-鲁西研究所BernardEscudier教授

曲阜人

全球晚期肾癌治疗现状与未来

讲者：法国古斯塔夫-鲁西研究所BernardEscudier教授
2013年6月22日，北京国贸大厦3期，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂依维莫司（飞尼妥®）上市会上的演讲。


mRCC一线治疗的现状

美国国家综合癌症网络（NCCN）肾癌指南目前对转移性肾细胞癌（mRCC）推荐的一线治疗方案为：MSKCC风险分级为低危和中危的患者，主要推荐舒尼替尼、贝伐珠单抗+α干扰素和帕唑帕尼；MSKCC风险分级为高危者，主要推荐mTOR抑制剂替西罗莫司（temsirolimus）。

COMPARZ研究在mRCC初治患者中比较了舒尼替尼和帕唑帕尼的疗效，结果显示，无论是无进展生存（PFS）、总生存（OS），还是客观缓解率，两种药物均无显著差异。交叉对照比较舒尼替尼和帕唑帕尼的PISCES研究则显示，mRCC患者多数更乐于使用帕唑帕尼，而非舒尼替尼（70%对22%），并且接受帕唑帕尼治疗者不良反应发生率较低，且较少患者降低剂量和中断治疗。由此可见，帕唑帕尼的有效性不劣于舒尼替尼，但安全性更优。

mRCC二线治疗现状

一线治疗失败的mRCC患者，二线治疗应采用哪些药物？NCCN指南推荐，细胞因子治疗失败的患者，二线治疗主要推荐索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿昔替尼；TKI治疗失败的患者，二线治疗主要推荐依维莫司和阿昔替尼。

阿昔替尼与索拉非尼二线治疗转移性肾癌随机对照Ⅲ期临床研究（AXIS研究）表明，二线阿昔替尼对索拉非尼的PFS获益主要见于细胞因子治疗失败组（12.1个月对6.5个月），在舒尼替尼治疗失败后二线阿昔替尼或索拉非尼治疗的PFS分别仅为4.8个月和3.4个月，提示既往TKI-TKI序贯疗法的临床获益有限。依维莫司联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗用于TKI治疗失败转移性肾透明细胞癌的Ⅲ期临床研究（RECORD-1研究）则奠定了依维莫司在TKI治疗失败患者后续治疗中的地位，研究结果显示，既往使用1种或2种TKI治疗失败后，使用依维莫司均可显著改善晚期肾癌患者PFS（5.4个月、4.0个月对安慰剂组1.9个月），且TKI治疗失败后，越早使用依维莫司，患者疗效越好。

采用依维莫司二线治疗不仅具有很好的疗效，还可以为后续三线TKI治疗赢得机会，使TKI-mTOR-TKI治疗模式得以建立。对此，在对RECORD-1研究后接受血管内皮生长因子受体（VEGFr）-TKI治疗患者的分析显示，依维莫司二线治疗失败后三线治疗使用索拉非尼、舒尼替尼、多维替尼的中位PFS分别为5.3、8.0和12.0个月。由此表明，依维莫司二线治疗可能使一线的TKI治疗获得“复敏”机会，使三线TKI治疗成为可能。

mRCC治疗的未来展望

开发更有效、选择性更强的TKI是mRCC治疗的未来发展方向。Ⅲ期临床研究TIVO-1评估了tivozanib与索拉非尼一线治疗的疗效，在总体人群中，tivozanib组的中位PFS（11.9个月）长于索拉非尼组（9.1个月）。AGILE1051研究则评估了阿昔替尼与索拉非尼一线治疗的疗效，结果显示，阿昔替尼一线治疗者具有更长的PFS（10.1个月对6.5个月）。随着更多相关研究结果的发表，mRCC一线治疗指南有望在未来发生改变。

还有众多新型靶向药物正在研发中，如新一代mTOR、PI3K/AKT信号通路抑制剂、成纤维细胞生长因子（FGF）抑制剂、cMET抑制剂、蛋白酶抑制剂等。靶向FGF受体的多维替尼通过早期抗VEGFR2治疗应答，晚期抗VEGFR2治疗逃逸起到抗肿瘤作用，其Ⅲ期临床研究结果即将发布。这些新药的出现将为未来mRCC的治疗提供更多新选择。