2012 年乳腺癌治疗进展回顾

我吉祥

作者：中国医学科学院肿瘤医院 王佳玉 徐兵河



　　2012 年是乳腺癌治疗领域收获颇丰的一年。传统的化疗优势继续 巩固；内分泌治疗新药带来新希望；以减少局部创伤为目的的外科手术 以及放疗技术的不断完善，为乳腺癌患者治疗后生活质量的提高埋下坚 实的伏笔。以抗人表皮生长因子受体 2（HER2）治疗为代表的靶向治 疗，更是在早期及转移性乳腺癌的治疗中写下了浓墨重彩的篇章。

　　HER2 阳性乳腺癌治疗收获颇丰

　　HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗：

　　1 年曲妥珠单抗仍是标准治疗方案，双 靶向药物联合应用的临床研究成新热点

　　2012 年有两项曲妥珠单抗辅助治疗临 床研究公布了 8 年随访数据，结果均显示靶 向治疗有长期获益。其中 NSABP B-31 和NCCTG N9831 研究的联合分析结果在 2012 年 圣 安 东 尼 奥 乳 腺 癌 会 议（SABCS）上 报 道。中位随访 8.4 年的数据显示，曲妥珠单 抗联合化疗（AC-T+H）可降低患者复发风 险达 40%，减低死亡风险达 37%，在所有亚 组患者中，联合组均显示了无病生存（DFS） 和总生存（OS）的相似获益。

　　2012 年 ESMO 年会报道了 HERA 研究 中位随访 8 年的数据，这是目前为止唯一一 项研究曲妥珠单抗治疗 1 年以上能否进一 步提高 OS 率的全球多中心、随机Ⅲ期临床 研究。结果显示，2 年与 1 年曲妥珠单抗治 疗者的 DFS 及 OS 相似；且长期随访显示，1 年曲妥珠单抗治疗组患者较观察组患者降 低复发及死亡风险 24% 。这提示，曲妥珠 单抗越早应用，越多获益。本次 ESMO 年会 报道的另一项法国的Ⅲ期 PHARE 研究，共入组 3384 例患者，中位随访 42.5 个月。结果显示，与曲妥珠单抗辅助治疗 6 个月相 比 ，辅 助 治 疗 12 个 月 降 低 复 发 风 险 28% 。 该研究预设非劣效界值为 1.15，虽然 95%可 信区间下限值与预设值交叉，但危险比和 可信度区间明显倾向于 12 个月的疗程并未 达到非劣性结果。该结果表明，1 年曲妥珠 单抗辅助治疗仍是 HER2 阳性早期乳腺癌 患者的标准治疗方案。

　　双靶向药物联合应用也是 2012 年度的 一项热点话题。目前正在进行的 ALTTO 研 究[拉帕替尼和（或）曲妥珠单抗辅助治疗的 优化研究]显示，拉帕替尼单药组结果不理 想，已经停止用药，该组患者接受 1 年曲妥 珠单抗治疗，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的 双靶向辅助治疗的结果令人期待。

　　另一项评估帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗 联合辅助治疗 HER2 阳性早期乳腺癌疗效 和安全性的研究，已经正式启动，计划在全 球招募 3806 例患者，中国也有多家中心参 与，结果值得期待。

　　图 T-DM1 作用机制 示意图

　　HER2 阳性转移性乳腺癌治疗：

　　曲妥珠单抗一线治疗标准地位更加明 确，其他抗 HER2 药物崭露头角

　　2012 年 拉 帕 替 尼（抗 HER2 小 分 子 药物）在 HER2 阳性一线治疗中的地位成为一 大 研 究 热 点 。 2012 年 ASCO 年 会 公 布 了 COMPLETE 研究中期分析结果。在 HER2 阳性转移性乳腺癌意向治疗（ITT）人群中， 紫杉类联合拉帕替尼组或紫杉类联合曲妥 珠单抗组的中位无进展生存（PFS）期分别为 8.8 个月和 11.4 个月（P =0.003）。在安全性方面，与拉帕替尼治疗相关的不良反应多于曲妥珠单抗组。

　　2012 年另一项 CERBEL 研究头对头比 较了卡培他滨联合拉帕替尼或曲妥珠单抗 治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的疗效和安 全性。结果同样表明，曲妥珠单抗组具有 优 势 ，中 位 PFS 期 有 显 著 差 异（6.6 个 月 对8.0 个 月 ，P=0.021），且 拉 帕 替 尼 组 患 者 腹 泻、恶心呕吐及皮疹等发生率较高。

　　2012 年 5 月，美国 FDA 基于Ⅲ 期临床 研究 CLEOPATRA 结果，批准帕妥珠单抗联 合曲妥珠单抗和多西他赛用于既往未使用 过抗 HER2 治疗或化疗的 HER2 阳性转移 性乳腺癌患者，2012 年美国 NCCN 指南也 以Ⅰ 类证据推荐其作为 HER2 阳性乳腺癌 治疗的一线药物。

　　近年来，备受关注的 T-DM1（曲妥珠单 抗-微管蛋白抑制剂 DM1 契合药物）备受瞩 目。2012 年 ASCO 年会首次报道了 T-DM1 用于曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的 EMILIA 研 究 结 果 ，随 后 2012 年 SABCS 补 充 了 OS 数 据。结果显示，T-DM1 组较卡培他滨联合 拉帕替尼组（XL）的 PFS 期显著延长 9.6 个 月和 6.4 个月（P <0.0001），除年龄≥65 岁组 以外，各亚组 PFS 获益一致；两组中位 OS 分 别为 30.9 个月和 25.1 个月（P <0.001）。研究中 T-DM1 组患者的耐受性良好。T-DM1用于 HER2 阳性乳腺癌的二线治疗的适应 证有望在 2013 年获 FDA 通过，国内相关研 究也将开始。

　　

　　HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗：

　　双 靶 向 治 疗 成 为 国 际 热 点 ，曲 妥 珠 单 抗应用给患者带来更多临床获益

　　2012 年 Lancet Oncol 正 式 发 表 了 首 项 头 对 头 比 较 拉 帕 替 尼 或 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 随 机 Ⅲ 期 新 辅 助 临 床 研 究（GeparQuinto）结果，显示蒽环、紫杉类药物 联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替 尼 有 更 高 的 病 理 缓 解 率（pCR，30.3% 对22.7%，OR=0.68，P =0.04），含拉帕替尼组的 肿瘤缓解率明显低于含曲妥珠单抗组，拉帕 替尼联合化疗（EC 和多西他赛）的依从性低 于联合曲妥珠单抗，拉帕替尼未按计划完成 治疗及因毒性减量者比例较曲妥珠单抗组 高。这提示，在靶向药物联合化疗新辅助治 疗方面，曲妥珠单抗获益明显优于拉帕替尼。

　　2012 年 正 式 发 表 的 NeoALLTTO 和 NSABPB41 研究探索了化疗联合曲妥珠单 抗、拉帕替尼或两者合用新辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌的疗效。两项研究均提示双靶 向药物较单靶向药物 pCR 率明显增高，尤 其 NeoALLTTO 研 究 中 两 者 差 别 有 显 著 意义。安全性方面，研究也显示拉帕替尼的 安 全 性 劣 于 曲 妥 珠 单 抗 ，超 过 1/3 的 患 者 由 于 重 度 腹 泻 和 其 他 不 良 反 应 未 能 按 计 划 完 成 治 疗 ，该 药 的 临 床 应 用 受 限 。 因 此，双靶向药物在新辅助治疗中的使用值 得进一步讨论。

　　由 于 TAM 长 期 应 用 的 不 良 反 应 ，我 们 更 希 望 了解哪些患者能从 10 年 TAM 治疗中获益，从而避免不 必要的延长治疗。

　　乳腺癌内分泌治疗进展

　　他莫昔芬辅助治疗 5 年金标准的挑战：

　　ATLAS 研究提示 TAM 辅助治疗延长至10 年的生存获益与安全性隐患

　　开 始 于 1996 年 的 ATLAS 研 究 挑 战 了 激素 受 体（HR）阳 性 乳 腺 癌 术 后 5 年 他 莫 昔 芬（TAM）治 疗 的 标 准 。 该 研 究 入 组 了36 个 国 家 近 7000 例 HR 阳 性 者（54% 为 腋 窝 淋 巴 结 阴 性 者），在 患 者 完 成 5 年 TAM 治疗后再随机延长至 10 年 TAM 治疗或停 止用药。2012 年 SABCS 报告了 15 年随访 结果显示，更长时间 TAM 治疗给患者带来 的 益 处 多 是 在 诊 断 后 的 第 2 个 10 年 。 随 访 15 年时，TAM 治疗 10 年组与 5 年组复发 风险分别是 21.4%和 25.1%，死亡风险分别 是 12.2% 和 15.0% 。长时间 TAM 治疗的依 从 性 较 理 想 ，达 到 91.6% 。ATLAS 研 究 中 TAM 长期治疗的主要问题是子宫内膜癌发 生率的提高，10 年组与 5 年组子宫内膜癌 发生率分别是 3.1%和 1.6%，死亡率分别是0.40%和 0.25%。

　　由于 TAM 长期应用的不良反应，我们 更希望了解哪些患者能从 10 年 TAM 中获 益，从而避免不必要的延长治疗。此外，10 年 TAM 与 5 年 TAM 后序贯 5 年芳香化酶抑 制剂（AI）治疗孰优孰劣仍待进一步论证。 但无论如何，ATLAS 研究用 15 年的时间证实了 10 年 TAM 的作用，现在对于临床上有高危复发因素的年轻患者有证据支持可延 长 TAM 的使用时间。

　　BIG 1-98 研究显示辅助来曲唑治疗在 浸润性小叶癌中的强大作用

　　BIG 1-98 研 究 比 较 了 AI 与 TAM 治 疗 早期绝经后乳腺癌患者的疗效，已发表的 结果证实来曲唑较 TAM 有更大的无复发生 存益处。

　　2012 年 SABCS 公 布 了 该 研 究 中 AI 与 TAM 对浸润性小叶癌的疗效，这也是迄今 为止专门探讨 AI 对于浸润性小叶癌作用的 最 大 型 研 究 。 在 BIG 1-98 研 究 超 过 3000 例的入组患者中，324 例为浸润性小叶癌， 其中 73.1%是管腔（Luminal）A 型，26.9%为 Luminal B 型。

　　结果发现，对于浸润性小叶癌患者，来 曲唑组获益较浸润性导管癌更加明显：浸 润性导管癌患者接受来曲唑治疗 8 年 DFS 率 是 82% ，TAM 组 是 75% ，风 险 比（HR）是0.80。而浸润性小叶癌患者接受来曲唑治 疗的 8 年 DFS 率是 82%，TAM 组是 66%，HR 达到 0.48，也就是说 AI 可使小叶癌患者的 复发风险下降超过一半，达到 52% 。而对 于浸润性导管癌患者，复发风险的下降比 例是 20% 。在 OS 方面结果类似。因此研 究者明确推荐，针对浸润性小叶癌患者，术 后优先推荐使用来曲唑，而不是 TAM。

　　CONFIRM 研 究 提 供 大 剂 量 氟 维 司 群 治疗 HR 阳性晚期乳腺癌的有力证据

　　2012 年 SABCS 大 会 上 公 布 了 意 大 利 CONFIRM 研 究 的 最 终 结 果 。 作 为 比 较 氟 维司群不同剂量（500 mg 对 250 mg）治疗晚 期 乳 腺 癌 的 Ⅲ 期 研 究 ，CONFIRM 入 组 了736 例患者。结果显示，与 250 mg 组相比， 500 mg 治疗组的中位无复发生存期由 5.5个月延至 6.5 个月（HR=0.80，P=0.006）。此次 OS 分析显示，患者在没有增加不良反应 的情况下，大剂量（500 mg）氟维司群与标 准剂量（250 mg）相比的中位 OS 期显著延长 了 4.1 个月（26.4 个月对 22.3 个月），死亡风 险下降了 19%。自 2011 年氟维司群 500 mg 给药方法被美国 FDA 批准治疗内分泌治疗 进展的晚期乳腺癌以来，CONFIRM 研究为 这一给药方法提供了更有利的数据支持。

　　来 曲 唑 联 合 CDK4/6 抑 制 剂 为 晚 期 乳 腺癌一线内分泌治疗带来新期待

　　在新药探索性研究方面，本届会议公 布的一项Ⅱ期临床研究结果为晚期乳腺癌 一线内分泌治疗带来了新期待。研究数据 显示，在来曲唑一线内分泌治疗的基础上 加 入 新 型 CDK4/6 抑 制 剂（PD 0332991）可 显著延长 ER 阳性及 HER2 阴性晚期乳腺癌 患 者 的 PFS 期（26.1 个 月 对 7.5 个 月 ，P ＜0.001），使疾病进展风险降低 63% ，但 3 级以上血液学毒性反应发生率显著增加，相 关Ⅲ期临床研究将在 2013 年启动。

　　乳腺癌靶向治疗新药 与内分泌治疗联合

　　依维莫司联合依西美坦：

　　内 分 泌 治 疗 失 败 HR 阳 性 绝 经 后 晚 期 乳腺癌的治疗新选择

　　基础研究显示，PI3K/Akt/mTOR 通路的过 度 活 化 与 内 分 泌 耐 药 高 度 相 关 。PI3K/Akt/mTOR 通 路 介 导 数 个 重 要 的 细 胞 过 程 如细胞生长、增殖和生存，而 mTOR 是 PI3K 通路中的一种信号传导激酶，是诸多信号通 路 的 关 键 性 下 游 信 号 分 子 ，涉 及 到 ER、 EGFR、HER2 等肿瘤关键信号通路，因而抑 制 mTOR 活性可能为减少或逆转内分泌治 疗耐药开拓出新的思路和途径。临床前研 究显示，mTOR 抑制剂可能恢复肿瘤细胞对 内分泌治疗的敏感性，且其与激素制剂联合 使用时作用尤为明显。近年来，有关 mTOR 抑制剂——依维莫司的研究方兴未艾。

　　2012 年 ASCO 年会公布的国际、随机、 双盲Ⅲ期 BOLERO-2 研究结果，首次在大型 临床研究中为内分泌治疗联合依维莫司用 于内分泌治疗失败 HR 阳性晚期乳腺癌提 供了循证医学证据。BOLERO-2 研究纳入724 例曾接受来曲唑或阿那曲唑治疗后的 绝经后 ER 阳性晚期乳腺癌患者，随机将其 按 2︰1 的比例分为依西美坦联合依维莫司 组或依西美坦联合安慰剂组。结果显示， 依希美坦联合依维莫司组的 PFS 期较对照 组 明 显 延 长（11.0 个 月 对 4.1 个 月 ，P ＜0.0001），疾病进展风险降低 64%；客观缓解 率（ORR，12.6% 对 1.7%）和 临 床 获 益 率 也 显著提高（CBR，51.3% 对 26.4%）。亚组分 析显示，联合依维莫司组几乎在所有亚组 人群中均显示有 PFS 优势，尤其在≥65 岁的 老 年 患 者 ，PFS 期 延 长 近 1 倍（8.48 个 月 对4.14 个月，P＜0.05）。基于 BOLERO-2 研究 结果，美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲 药品管理局（EMEA）于 2012 年 7 月同期批准 依维莫司联合依西美坦用于治疗内分泌治 疗失败的 HR 阳性绝经后晚期乳腺癌。此 外，依维莫司联合内分泌治疗得到 2012 年 新版 NCCN 临床实践指南的推荐。

　　随 后 2012 年 SABCS 年 会 公 布 了 BOLERO-2 研究的更新数据。针对 PFS 的 亚组分析显示，无论患者有内脏转移（6.83 个月对 2.76 个月）、无内脏转移（9.86 个月 对 4.21 个月）或有骨转移（12.88 个月对 5.29 个月），依维莫司联合依西美坦治疗均较依 西美坦单药治疗显著延长 PFS 期。此外， 依维莫司联合依西美坦治疗明显延长了辅 助内分泌治疗期间疾病进展患者的 PFS 期（11.5 个月对 4.07 个月），使疾病进展风险 降低达 61% 。该研究提示，依维莫司联合 依西美坦方案可作为进展期乳腺癌的一线 内分泌治疗选择。虽然 OS 数据目前尚不 完善，已有结果表明，依维莫司联合依西美 坦组的 OS 获益在逐渐增加（随访 18 个月的 OS 率为 32.2% 对 25.4%），最终结果有望于2013 年公布。

　　图 mTOR 抑 制 剂 作 用机制示意图8

　　乳腺癌靶向治疗中的新药 mTOR 抑制剂（依维莫司）与 内 分 泌 治 疗 的 联 合 ，给 激 素 敏 感 型 乳 腺 癌 治 疗 带来新思路。

　　依维莫司用于乳腺癌的其他临床研究 的探索

　　为了进一步探讨在常规乳腺癌内分泌 辅助治疗基础上联合依维莫司是否可提高 疗效，随机、安慰剂对照Ⅲ 期 S1207 临床研 究目前正在进行中，结果我们拭目以待。

　　另外 2012 年 SABCS 及 ASCO 年会报告 了一些小样本Ⅱ 期临床研究，如依维莫司 联合来曲唑或氟维司群治疗 HR 阳性且内 分泌治疗进展的绝经后晚期乳腺癌。结果提示，氟维司群联合现有的内分泌药物二 线治疗 HR 阳性的晚期乳腺癌有较好的抗 肿瘤活性及较大的研究空间。

　　三阴性乳腺癌辅助治疗研究 任重而道远

　　辅助贝伐珠单抗不改善三阴性乳腺癌 患者无侵袭性疾病生存

　　虽然近年来已有研究表明，贝伐珠单 抗联合化疗可显著改善转移性乳腺癌患者 的无进展生存，并改善接受新辅助化疗患 者的病理完全缓解率，但该药在辅助治疗 领域并未取得令人满意的结果。

　　2012 年 SABCS 上 报 告 了 Ⅲ 期 BEA&#8259;TRICE 研究的初步结果，2591 例三阴性乳 腺癌患者术后接受化疗联合 1 年贝伐珠单 抗治疗与单纯化疗相比，未显著改善乳腺 癌相关生存。并且贝伐珠单抗添加至化疗 与 3 级或更严重高血压、左心室功能不全和 充血性心力衰竭风险升高相关。正如研究 者 苏 格 兰 爱 丁 堡 大 学 Cameron 教 授 所言 ：

　　“ 可 悲 的 是 ，对 于 早 期 三 阴 性 乳 腺 癌 的 治 疗，我们没有什么额外可添加至化疗的药 物。我们仍然需要了解不表达 HR 也不过 度表达 HER2 乳腺癌的生物学特性。我们 需要探讨哪些癌症可能会从其他额外治疗 中受益，包括一些可能会受益于药物如贝 伐珠单抗的患者。”

　　“可悲的是，对于早期三阴性乳腺癌的治疗，我们没 有 什 么 额 外 可 添 加 至 化 疗 的 药 物 。 我 们 仍 然 需 要 了解不表达 HR 也不过度表达 HER2 乳腺癌的生物学 特 性 。 我 们 需 要 探 讨 哪 些 癌 症 可 能 会 从 其 他 额 外 治 疗中受益。”

　　乳腺癌化疗进展有限

　　AGO 研 究 10 年 随 访 结 果 提 示 剂 量 密 集化疗经受住 10 年考验

　　2012 年德国 AGO 研究公布的 10 年随 诊结果表明，密集剂量强度的 ETC 方案（表 柔比星+ 紫杉醇+ 环磷酰胺）持续显著优于 标准化疗，密集化疗组继发白血病风险与 加拿大 CEF 方案（环磷酰胺+表柔比星+5-氟 尿嘧啶）相当，密集化疗组中应用促红素和 贫血并未影响 DFS 及 OS。密集 ETC 方案是 高危乳腺癌患者辅助治疗的重要选择。

　　乳腺癌新辅助化疗 pCR 的最佳定义

　　来自 12 项临床研究、包含 13125 例受 试 者 的 乳 腺 癌 新 辅 助 化 疗 荟 萃 分 析（CTNeoBC）于 2012 年报告：新辅助化疗后 将 乳 腺 和 腋 窝 淋 巴 结 肿 瘤 完 全 清 除（pT0N0M0 或 pT0/isN0M0）定义为 pCR 的患 者，较只有乳腺肿瘤完全清除定义为 pCR 者的 EFS 和 OS 改善更显著。

　　

　　21 基因复发评分（RS）与含紫杉类方案 辅助化疗生存获益的相关性仍待进一步研究

　　入组 3060 例患者的 BSABP B-28 研究在 2012 年公布了对其中 1065 例淋巴结阳 性 且 HR 阳 性 亚 组 患 者 的 分 析 结 果 ，经11.2 年 中 位 随 访 发 现 ，低 RS 值 的 患 者 接 受 AC 或 AC-P 治疗的预后相似，大部分紫 杉 类 获 益 的 证 据 存 在 于 中/ 高 RS 值 患 者 中。但 RS 与紫杉类的相关性未获得统计 学支持。

　　前哨淋巴结活检（SLNB）

　　ACOSOG Z1071 结果提示 SLNB 在接受 新辅助化疗的腋窝淋巴结阳性乳腺癌中的作用

　　SLNB 已 成 为 临 床 腋 淋 巴 结 阴 性 乳 腺 癌患 者 腋 窝 处 理 的 标 准 模 式 ，但 临 床 腋 淋 巴 结 阳 性 者 在 经 新 辅 助 化 疗 临 床 转 阴 后 ，其 腋 淋 巴 结 状 况 可 否 通 过 SLNB 进 行 准 确 评 估 ，以 及 接 受 新 辅 助 化 疗 者 腋 窝 SLNB 的时机仍不明确。2012 年SABCS 报告 了 ACOSOG Z1071 研究结果，689 例 cT0~4 N1~2M0 期腋淋巴结阳性者在新辅助化疗后 SLNB 之 后 接 受 腋 淋 巴 结 清 扫 术（ALND）。新辅助化疗后 SLNB 的成功率为92.7% ，准 确 性 为 91.2% 、假 阴 性 率 为14.7%。对 cN1 者检出 1 枚、≥2 枚 SLN 的假 阴性率分别为 31.5%和 12.6%，cN2 者假阴性 率为0。研究结果提示，外科技术对降低SLNB 假阴性率至关重要，对腋窝淋巴结阳性经 新辅助化疗后转阴性的乳腺癌患者实施更 小范围的腋窝淋巴结手术有重要意义。

　　乳腺癌辅助放疗进展

　　保乳术中放疗值得期待

　　2012 年 SABCS 报道了几项乳腺癌术后 辅助放疗的临床研究结果。对早期乳腺癌 保 乳 术 中 放 疗 的 研 究（TARGIT）进 行 了 报 道，结果提示接受术中放疗的患者局部复 发率与接受全乳照射的患者相同，且美容 效果较好。

　　调强适形放疗（IMRT）的进展与争论

　　2012 年 SABCS 对 IMRT 的报道也客观 地分析了 IMRT 的优势及问题。

　　对于有选择的乳腺癌患者（绝经后、浸 润性导管癌、肿瘤≤2 cm、淋巴结阴性及切 缘阴性且距肿瘤至少 2 mm），采用 IMRT 进 行部分乳腺加速照射是可行的，能降低周 围组织的不良反应（降低患者皮肤的急性 反应和臂丛神经的损伤发生率）、缩短治疗 时间。

　　由 于 具 有 靶 区 内 剂 量 均 一 的 优 势 ， IMRT 有可能成为未来乳腺癌放疗的“金标 准”。当然，乳腺癌的 IMRT 也存在一定的 问题，主要表现为对摆位精度的要求较高， 受低剂量照射的正常组织体积明显增加， 其潜在的危害目前还不清楚。另外，乳腺 癌 IMRT 的剂量学优势是否能带来相应的 临床收益，还需进一步的临床研究证实。

　　

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