Lancet oncology：皮下注射曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌安全有效

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Lancet oncology：皮下注射曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌安全有效
2012-08-20
在F.霍夫曼.罗氏有限公司(F Hoffmann-La Roche)公司赞助下，一项由巴西阿马拉尔橡树医院(HospitalAmaral Carvalho) Gustavo Ismaell博士主持,罗氏、基因泰克以及俄罗斯、韩国、捷克、德国等国研究人员参加进行了一项名为HannaH的临床3期研究，该研究为一项设置(新型)辅助治疗的国际合作性随机、开放试验。该研究在ClinicalTrials.gov上的注册编号为NCT00950300。其研究结果在线发表于2012年8月9日的《柳叶刀肿瘤学》(the Lancet Oncology)杂志上。

曲妥珠单抗的皮下注射剂型目前正处于研发阶段，与常规静脉滴注的剂型相比，它可以在患者使用方便性与资源利用方面提供潜在改善。针对HER2呈阳性的早期乳腺癌患者，该研究对皮下注射剂型与静脉滴注剂型的药动学特征、药效以及安全性进行了对比。

该研究所筛选的参试患者为HER2呈阳性、可行手术的局部晚期患者或炎性乳腺癌患者，按随机分配的方式，在进行曲妥珠单抗给药的同时进行8个周期的新型辅助化疗，治疗每三周进行一次，按1:1的比例，进行静脉滴注(负荷剂量为8 mg/kg, 维持剂量为6 mg/kg)或皮下注射(固定剂量 600 mg)。化疗过程包括4个周期的多西他赛(75 mg/m2)，和随后4个周期的氟尿嘧啶(500 mg/m2)、表柔比星(75 mg/m2)以及环磷酰胺(500 mg/m2)，每三周治疗一次。手术完成后，患者需要继续完成为期1年的曲妥珠单抗治疗。通过对完成治疗方案的人群进行分析，得到两个共同主要目标，术前第8个周期前剂量时的血药谷浓度(Ctrough，组间比值为0.80时的非劣效性界值) ，以及病理完全缓解(pCR;组间差异为-12·5%时的非劣效性界值)。

在研究过程中，共有299例患者被随机分配进行曲妥珠单抗静脉滴注，297例患者进行曲妥珠单抗皮下注射。静脉滴注组的桡动脉内Ctrough几何平均值为51.8 μg/mL (变异系数为52.5%)，而皮下注射组为69.0 μg/mL (55.8%)。皮下注射组Ctrough与静脉滴注组Ctrough间的几何平均数之比为1.33 (90% CI 1.24-1.44)。静脉滴注组中的263例患者中有107例(40.7%)达到了pCR，而皮下注射组中的260例患者中有118例(45.4%)达到pCR。组间pCR差异为4.7% (95% CI -4.0至13.4)。因此，在两个主要共同目标方面，曲妥珠单抗皮下注射并不差于静脉滴注。

组间3-5级不良事件的发生率类似。最常见的不良事件为中性粒细胞减少(在静脉滴注组中的 298例患者中有99例 [33·2%]发生，而在皮下注射组中的297例患者中有86例 [29·0%]发生)，白细胞减少(17 例[5·7%] vs 12例[4·0%])以及发热性中性粒细胞减少(10例[3·4%] vs 17例[5·7%])。然而在皮下注射组中出现严重不良事件的患者人数(297例患者中有62例 [21%])高于静脉滴注组(298例患者中有37例[12%])；造成该差异的主要原因是感染及寄生虫(皮下注射组24例 [8·1%] vs 静脉滴注组13 例[4·4%])。有4例患者因不良事件导致死亡(静脉滴注组1例，皮下注射组3例)，所有死亡病例均发生于新型辅助治疗阶段。其中有两例发生于皮下注射组的死亡病例均被认定为与治疗有关。

研究认为，在5分钟内将曲妥珠单抗以皮下注射方式进行完全给药，其药动学特征与疗效并不差于常规的静脉滴注给药方式，并且其安全性特征与曲妥珠单抗的静脉滴注方式类似，因此，可作为另一种安全有效的治疗方式。