PNAS：新药SenexinA 可减少化疗中的毒副作用

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PNAS：新药SenexinA 可减少化疗中的毒副作用
2012-08-16
科学日报（2012年8月7日讯）——化疗会杀灭肿瘤细胞，但同时也会损伤其他机体细胞。南卡罗来纳药学院Igor Roninson领导的一个研究团队报道称发现了一类新的药物，可以减少化疗中的毒副作用。这一方法可用于多种肿瘤的治疗，并可以提高化疗效果、延长化疗后的缓解期。也有可能成为老龄化疾病的一种新治疗方法，如阿尔茨海默病。

“传统的抗肿瘤药物在目前的癌症治疗中发挥着重要作用，但对正常的健康细胞也会造成损害从而促进存活下来的肿瘤细胞的生长。”来自南卡罗来纳药学院转移性肿瘤治疗中心的国家特聘讲座教授Roninson说，他同时就职于南卡罗来纳大学和南卡罗来纳医科大学。“我们需要找到合适的方法阻止这一进程”。

传统化疗药物的肿瘤支持活性在一定程度上确实存在，这是由于这些药物对肿瘤细胞和患者的正常组织都有毒性，导致药物致损细胞的多种病变，包括细胞的快速衰老。细胞衰老或老化可由年龄增长过程中染色体的改变引发，也可由传统化疗药物或其他因素导致的DNA损伤引发。已经证实，衰老细胞及其他受损细胞可以合成肿瘤支持分子及其他老龄化疾病的（相关）蛋白，如阿尔茨海默病及关节炎。

近期的研究中已经证实了衰老细胞的这种分泌活动的重要性，但之前还没有能够有效阻止这一模式的方法。Roninson团队最近在国家科学院会议上报道了Senexin A的研究进展：第一种抑制衰老细胞及受损细胞分泌模式的化合物。这种抑制作用对减少化疗的促癌症效应十分关键。

报道中的一项试验由雅典大学的共同作者Hippokratis Kiaris完成，（部分）老鼠接受常规的抗肿瘤药物处理。（接受药物治疗的老鼠）自治疗中恢复后，接受药物治疗和未接受药物治疗的老鼠均被注射肿瘤细胞。奇怪的是，接受药物治疗的老鼠比没接受药物治疗的老鼠更快地出现肿瘤。此外，接受药物治疗的老鼠血液中促进肿瘤细胞生长的蛋白含量更高。但老鼠接受Senexin A治疗则会中抵消抗肿瘤药物的肿瘤支持效应，阻止肿瘤的加速生长和癌症支持生长因子的产生。enexinA 还能够增加传统化疗药物的抗肿瘤效果。

经鉴定，Senexin A的作用靶点是一种称作CDK8（细胞周期蛋白依赖激酶）的蛋白激酶（可对其他蛋白质进行磷酸化修饰）。Senexin A是第一种CDK8及其最亲缘相关蛋白CDK19的选择性抑制剂。CDK8参与基因表达的调控，也就是调节细胞制造蛋白质的平衡。与其他已了解较多的CDK家族蛋白激酶不同，CDK8并不参与细胞分裂过程。

已知CDK8在结肠癌和黑色素瘤的发展中扮演重要作用。研究团队报道CDK8表达基因与乳腺癌、卵巢癌的无复发生存期存在惊人的相关性。如，CDK8表达水平低于中间值的乳腺癌患者比高于中间值患者的无病（无复发）生存期长将近7年。新研究结果显示CDK8存在于产生癌症支持蛋白的受损及衰老细胞中，并认为这类新药物（Senexin A）对多种癌症的治疗有益。

这一研究得益于Senex 生物科技（Roninson建立的的Columbia公司）、USC、雅典大学及其他数家单位的合作。这一研究的基础是Roninson于2000年发现的一种阻止受损及老化细胞分化的一种蛋白p21，这种蛋白与多种癌症、阿尔茨海默病及其他老年性疾病相关蛋白的产生有关。研究团队已经证实p21能够抑制CDK家族的活性，相反，却能提高CDK8的活性并刺激CDK8调控的基因（合成蛋白质）。