EM BIOL：新抗癌药Rhosin可阻止乳腺癌细胞转移且促进神经突生长

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CHEM BIOL：新抗癌药Rhosin可阻止乳腺癌细胞转移且促进神经突生长
2012-06-29
根据在Chemistry & Biology杂志上在线刊登的一篇文章，辛辛那提儿童医院医学中心的研究者们开发出的一种新候选药物，可阻止乳腺癌细胞转移。另外，研究还发现这种名为Rhosin的药物可促进早期神经细胞，即神经突的生长。这种新药在治疗多种癌症及神经系统疾病中，可能具有发展前景。Rhosin可精确靶向一个细胞内信号通路蛋白复合体——Rho GTPases，而后者控制着体内的细胞生长和迁移。

本研究的第一作者、辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学主任Yi Zheng博士解释说：“虽然这离临床应用还很遥远，但原则上，Rhosin可用于治疗多种癌症，或可能用于神经元及脊髓再生治疗。我们已经在实验室里进行了计算机化的合理的药物设计、药理特征及细胞实验，并将开始在小鼠模型上进行下一步研究。”

很多年来，研究者们试图找出针对Rhp GTPases特异性部位的安全、有效的治疗方法，尤其是针对RhoA的。RhoA是Rho GTPases的中心蛋白，且在复合体中发挥至关重要的信号传导功能。比如说，提高乳腺癌的RhoA活性，可促使癌细胞更具侵袭性，并导致转移。然而，RhoA缺失可阻断肿瘤增长和恶化。Zheng解释说，就算掌握了目前的知识，研究者们仍不能成功的开发出针对RhoA的有效的小分子抑制剂。

在这项研究里，研究团队对首先对研究流程和Rho GTPases的功能进行了检测，然后进行计算机化分子筛选，并进行计算机化药物设计，以找出可以用药的靶部位。这一技术还为研究者提供了一个候选药物有效性可能的初步模拟。

根据Zheng的观点，RhoA的球体结构导致小分子抑制剂在其上吸附很困难。不过，该研究团队发现Rhosin可有效的结合到该蛋白的两个浅沟的表面，从而使该药物可对细胞产生影响。该研究团队还着手确定这种药物是否可以有效的阻断鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）。鸟嘌呤核苷酸是细胞内的一种重要的能量来源和信号传导组间。GEFs需要活化以引发对GTPases的信号调控作用。一旦实验室内的细胞学研究确认，Rhosin可以靶向并结合于RhoA，那么这个研究团就就将在体外培养的乳腺癌细胞和神经细胞里对药物的有效性进程实验。

根据研究者的观点，该药物可以在不扰乱其他重要的细胞内过程或影响非乳腺癌细胞的前提下，阻止乳腺癌细胞生长。这些发现说明，这种药物在靶向RhoA介导的乳腺癌细胞增殖方面很有效。

另外，该研究团队还利用该药对神经元细胞进行了处理，同时进行处理的还包括神经生长因子（一种对神经元生长和存活至关重要的蛋白）。Rhosin与神经生长因子一起，在促进神经元细胞神经突分支增生的促进方面，具有剂量-反应关系。

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Rational Design of Small Molecule Inhibitors Targeting RhoA Subfamily Rho GTPases.
Chem Biol 2012;196:699-710

Shang X Marchioni F Sipes N Evelyn CR Jerabek-Willemsen M Duhr S Seibel W Wortman M Zheng Y

Division of Experimental Hematology and Cancer Biology, Children's Hospital Research Foundation, 3333 Burnet Avenue, Cincinnati, OH 45229, USA.

Abstract
Rho GTPases have been implicated in diverse cellular functions and are potential therapeutic targets. By virtual screening, we have identified a Rho-specific inhibitor, Rhosin. Rhosin contains two aromatic rings tethered by a linker, and it binds to the surface area sandwiching Trp58 of RhoA with a submicromolar Kd and effectively inhibits GEF-catalyzed RhoA activation. In cells, Rhosin specifically inhibited RhoA activity and RhoA-mediated cellular function without affecting Cdc42 or Rac1 signaling activities. By suppressing RhoA or RhoC activity, Rhosin could inhibit mammary sphere formation by breast cancer cells, suppress invasion of mammary epithelial cells, and induce neurite outgrowth of PC12 cells in synergy with NGF. Thus, the rational designed RhoA subfamily-specific small molecule inhibitor is useful for studying the physiological and pathologic roles of Rho GTPase.