2010年非小细胞肺癌治疗问题解读

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解读专家/广东省肺癌研究所、广东省人民医院、广东省医学科学院 吴一龙

　　ASCO年会是一本需要精读的书，需要耐下心来细细阅览，否则容易以为并无较大进展而草草掩卷。根据最新进展制定的国际上公认的非小细胞肺癌2010年治疗路线图中存在一些悬而未决的问题，ASCO年会上的报告给出了一定的回答，值得一一解读。
　　2010年晚期非小细胞肺癌治疗路线图中非常重要的内容就是，一旦确诊为晚期NSCLC，需要检测EGFR突变状态,，据是否突变选择不同的治疗策略。有突变的患者，一线即可选用TKI如吉非替尼或厄洛替尼治疗，复发后采用目前的标准二线治疗；对于无突变患者，要区分PS评分----PS 3分以上者均采用单药治疗，不选两药治疗，PS评分0-1的患者，进一步区分组织学类型，腺癌患者目前可选择方案有培美曲塞或两药化疗联合贝伐珠单抗。新的路线图增加了目前热门的维持治疗，一线治疗后可以加维持治疗，待进展后再采用二线治疗。
　　目前的路线图尚有一些问题需进一步研究：第一，目前的证据支持EGFR突变患者一线选择TKI，问题在于，有突变患者真的需要一线使用吗，可否考虑改变临床实践，改变这一2010年的一线治疗策略？第二，维持治疗是否真的需要？这两个问题可在今年ASCO年会上公布的进展中寻求答案。
　　一线治疗策略是否需要改变？
　　对于第一个问题（一线治疗策略问题），今年年会上公布了很重要的一项研究（TORCH研究），研究入组760例诊断晚期NSCLC患者，分成两组，分别接受标准一线含铂化疗和一线厄洛替尼治疗，研究设计精彩之处在于两个方案一线治疗进展后互相交叉。该研究结果不理想，伦理委员会建议研究提前终止。原因在于先接受厄洛替尼后交叉到化疗的患者生存劣于先接受化疗后交叉到靶向治疗的患者（12.0个月vs. 8.5个月），提示患者初始接受厄洛替尼治疗并无获益，生存不如初始接受标准一线治疗，亚组分析结果也均是如此。一线化疗的有效率为28%，一线厄洛替尼治疗的有效率为10%，这两个比率分别与当前化疗的有效率和西方人群EGFR突变率相吻合。令人惊讶的是，靶向治疗失败后的化疗，尽管是首次使用细胞毒药物，但有效率居然降到10%，和标准二线单药化疗的有效率几乎一样。该研究提示，在非选择西方晚期NSCLC患者中，一线治疗必须先行化疗，后行靶向治疗，一线厄洛替尼二线含铂两药化疗的治疗策略劣于标准的一线化疗二线厄洛替尼策略，这一结论非常重要。
　　横向比较最近的几项研究，美国（Giaccone等）、欧洲（Jackman等）和TORCH研究入组均为非选择患者，中位FPS约2个月，中位总生存在8~10个月，非常接近；而IPASS研究和西班牙SLCG研究，区别在于根据基因突变选择患者，中位OS马上达到18~28个月。可见对拟行靶向药物治疗的患者不加选择的话，疗效不佳，依靠临床因素选择患者的策略是错误的，必须根据基因突变选择患者。一线治疗并非不能使用TKI，而是必须对选择性患者使用。
　　可以说EGFR TKI是“双刃剑”。IPASS研究显示，对有EGFR突变患者，TKI疗效非常好，SLCG和NEJGSG研究也支持该结论，即TKI这一双刃剑若使用正确的话，可以“杀敌”。 BR.19研究也是今年年会报告的非常重要的研究，术后吉非替尼辅助治疗不如安慰剂，SWOG0023研究显示，同期放化疗后，吉非替尼维持治疗效果不理想。TORCH研究也显示，非选择患者厄洛替尼一线不如标准一线化疗，提示TKI用得不恰当则“伤己”。
　　对于非选择晚期NSCLC患者，一线使用EGFR TKI有害，而对EGFR突变患者，一线使用EGFR TKI是合理的。因此，第一个问题的答案就是：目前的一线治疗策略无需改变。仍需回答的问题是，对于突变患者，一线使用TKI还是留到二线使用。目前还没有临床试验证据来回答这一问题。所以只能用“合理”的字眼，不能用”有利”。
维持治疗是否真的需要？何种策略更优？
　　维持治疗目前非常热门，美国NCI将维持治疗分成两种形式，一个就是持续维持治疗（Continuation maintenance），选择原来药物中的一种继续使用，如吉西他滨+铂类4个周期后，继续使用吉西他滨维持。ECOG 4599研究和FLEX研究中的贝伐珠单抗和西妥昔单抗即是如此。另一种是转换维持治疗（Switch maintenance），改用另一种单药继续治疗，如JEME、SATURN研究中培美曲塞和厄洛替尼维持。
　　今年ASCO年会上另一项研究（摘要号 7506）显示，吉西他滨+卡铂有效患者，接受吉西他滨维持治疗未获得显著获益（HR=0.97），可见采用原来化疗药物持续维持治疗，可能并非较好的维持治疗策略。另一项研究（摘要号 7507）则设计较为精妙，研究将一线治疗SD或PR后患者分为三组：继续吉西他滨维持、转换为厄洛替尼维持、观察。结果显示吉西他滨维持治疗有效，转换成厄洛替尼维持治疗结果与SATURN研究结果基本类似。该结论与之前的摘要号7506号研究不一致，原因在于7506号研究PS评分大多为2分，而7507号研究大多为0~1分；7507号研究二线治疗患者比例远远超过7506号研究，提示PS评分好的患者更易从维持治疗中获益，维持治疗失败后也更宜接受二线治疗。这也就印证了2010年路线图，PS评分非常重要，为什么要把患者根据PS评分区分开，PS 2分患者维持化疗无益，应该停止治疗。
　　众所瞩目的ECOG 4599研究提示，在原来两药基础上加一种抗血管生成药物，三药的效果优于两药，但该研究没有回答是否需要抗血管生成药物维持治疗，必须重新设计进一步研究。
　　目前为止，四项转换维持治疗（JMEN研究、SATURN研究、Fidas研究、IFCT-GFPC研究）均取得阳性结果，其中选择的药物培美曲赛、多西他赛和厄洛替尼，均为目前最有效的二线治疗药物。这就出现了一个新的问题，那就是把二线治疗有效药物提前使用，等到二线治疗时该如何选择？是否等到二线使用较好？目前该问题尚未解决。
　　为什么要维持治疗？目前证据显示，维持治疗基本能延缓疾病进展，循证医学证据显示，培美曲塞和厄洛替尼维持治疗可以延长总生存。不做维持治疗也有5个理由：生存时间可能等同于疾病进展后二线治疗，“早二线”与等到进展再用，生存可能相似，目前对照的是安慰剂，并非对比“早二线”还是“晚二线”；没有证据显示维持治疗可改善生活质；副作用也是必须克服的问；且并非所有患者均适合维持治疗，最后一个问题是治疗成本太高。
　　笔者对于维持治疗之实践观点包括：若化疗后仍有症状且症状是由疾病本身引起，此时改善PFS有意义，若患者可耐受药物，可考虑给予维持治疗；若症状由治疗引起或PS处于临界状态，此时以不行治疗而紧密观察为宜；密切观察基础上使用二线治疗与维持治疗一样有效，且更为经济。
　　不同国家不同国情下，对于药物维持治疗的官方观点也不尽相同，美国FDA在2010年4月19日规定，可将厄洛替尼用于所有患者，只要化疗后获得CR\PR\SD；欧盟CHMP在3月17日指出，厄洛替尼不能用于所有患者，只能用于疾病稳定患者，即最可能从治疗中获益患者；而英国NICE则不支持厄洛替尼在维持治疗中使用，认为其价格太高，不具成本-效益。这些均反映从学术界到官方，是否维持治疗也有很大的争议。

来源：医师报