肺癌免疫治疗新进展

安全

肺癌杂志2009年5月
肺癌是发病率和病死率增长最快，对人类健康和生
命威胁最大的肿瘤。尽管通过积极的手术、放疗以及化
疗等，肺癌的长期生存率仍然很低，甚至一些早期肺癌
的患者最终也死于肿瘤的复发转移。因此，人们需要不
断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率，其中免
疫治疗（Immunotherapy）是其中最值得期待的方法。与
其他肿瘤免疫治疗类似，肺癌的免疫治疗也经历了从非
特异性免疫系统刺激物，如白细胞介素-2（IL-2）、胸
腺肽、卡介苗（BCG）逐渐发展为肿瘤特异性疫苗。现
就肺癌的免疫治疗进展作一综述。
1 肺癌免疫治疗的早期研究
90年代以前，肺癌的免疫治疗主要集中在非特异性
免疫系统刺激物，包括BCG、胸腺肽、短棒状杆菌等。
在两个大样本肺癌患者的研究[1,2]中，与历史对照相比，
BCG联合其他治疗、癌性胸水患者胸腔注射BCG均能够
提高患者的生存率以及胸水控制率。但在Maurer等[3]进
行的随机对照研究中，BCG对患者总体生存率（overall
survival，OS）却没有影响。
胸腺肽是一种T细胞生长因子，也是一种非特异性
免疫系统刺激物，联合化疗有一定效果，但缺乏大样本
随机对照研究。
与BCG类似，短棒状杆菌治疗NSCLC存在剂量相关
的治疗反应[4]，但是对患者的OS却没有影响。最近在一
个大规模Ⅲ期临床试验中[5]，200例晚期NSCLC患者接受
短棒状杆菌死菌疫苗联合多药化疗，与单纯化疗相比，
生存率上并无显著改善，但生活质量有明显改善。
90年代，非特异性免疫治疗主要集中在IL-2、其它
的细胞因子以及炎症介质上。如Schiller等[6]报道了使用
IL-2和肿瘤坏死因子α（TNF-α）治疗15例晚期肺癌患
者，心肺毒性反应明显，却未见明显肿瘤治疗反应。同
样的，IL-2和干扰素α（IFN-α）联合治疗也未见到明
显的益处[7]。与此相反，Lissoni等[8]报道在20例晚期肺癌
患者中使用IL-2和褪黑素取得明显临床疗效，20%部分
缓解（PR）和50%疾病稳定（SD）。
2 肺癌免疫治疗的近期研究
目前肺癌免疫治疗研究主要集中在主动免疫治疗方
面。即通过给机体注射肿瘤特异性抗原或经基因修饰的
自体或异体肿瘤细胞或树突状细胞，抗原信息直接或经
抗原呈递细胞呈递至Th细胞和CTL，该过程存在MIC分
子限制，同时需要协同刺激信号，如B7.1等，导致Th、
CTL等细胞激活，分泌大量细胞因子，进而活化NK细胞
以及巨噬细胞等发挥抗肿瘤作用。同时活化B细胞，促
进B细胞向浆细胞分化，从而产生大量针对肿瘤抗原的
特异性抗体，发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。目
前正在临床进行研究的疫苗分为3类，总结见表1。
2.1 蛋白/多肽类疫苗
2.1.1 肿瘤相关的粘附素（cancer-associated mucins，
MUC）MUC是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞粘附进
而促进肿瘤转移的分子，由于它们具有独特的糖基化
方式，因而使得它们成为肿瘤特异性的免疫源。在一
项Ⅰ期临床试验[9]中，MUC1证实有较好的安全性和耐
受性，同时12例晚期NSCLC的患者中5例（42%）产生
免疫反应，4例（33%）病情平稳。在另一项纳入171
例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机ⅡB期临床试验[10]中，疫
苗组平均总体生存时间为17.4个月，而对照组为13个
表 1 临床在研肺癌疫苗情况总结
Tab 1 Therapeutic lung cancer vaccines in clinical development
Immunotherapeutic agent Investigator [Ref] Type of Trial
Antigen-specific vaccines
MUC1 Palmer [9] Phase Ⅰ
MUC1 Butts [10,11] Phase Ⅱ
EGF Neninger [12] Phase Ⅱ
EGF Vinageras [13] Phase Ⅱ
WT1 Oka[14] Phase Ⅰ
MAGE-3 Atanackovic[15] Phase Ⅱ
MAGE-3 Vansteenkiste [16] Phase Ⅱ
ALVAC-CEA-B7.1 Horig [17] Phase Ⅰ
ALVAC-CEA-B7.1 Ertl [18] Phase Ⅱ
BEC2/BCG Giaccone [19] Phase Ⅲ
Dendritic cells vaccine
DC Hirschowitz [20] Phase Ⅰ/Ⅱ
Autologous/Allogenic tumor cells vaccine
B7.1 Raez [21,22] Phase Ⅰ
GVAX Salgia [23] Phase Ⅰ
GVAX Nemunaitis [24] Phase Ⅰ
bystander GVAX Nemunaitis [25] Phase Ⅰ/Ⅱ
月（P =0.66）。对ⅢB期患者进行亚组分析时发现，尽
管未达到统计学差异，但疫苗组患者生存期较对照组
明显延长（Hazard ratio：0.52，95%CI：0.261-1.052，
P =0.69）。此后生存随访结果[11]显示，平均随访时间53
个月，疫苗组平均生存时间30.6个月，而对照组仅13.3个
月。
2.1.2 表皮生长因子（EGF） EGF是一个研究相对清楚
的靶点，也是一种潜在的肿瘤抗原。临床前研究显示当
给动物注射EGF蛋白后能够产生免疫源性以及抗肿瘤活
性。在一项Ⅱ期随机临床试验[12]中，纳入100例一线化疗
失败的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，疫苗为重组EGF蛋白耦合
脑膜炎柰瑟菌P64K蛋白。结果显示45%接种疫苗的患者
产生强烈的抗EGF抗体反应，与对照组相比，疫苗组总
体生存期显著延长，8.5个月 vs 4.3个月。在最近一项纳
入80例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机Ⅱ期临床试验[13]中，
通过测定抗EGF抗体滴度以及血清EGF水平间接反应接
种疫苗后免疫反应的强弱。结果显示，疫苗刺激抗体反
应佳的患者生存时间明显长于抗体反应差的患者以及对
照组（平均生存时间19.47个月 vs 4.49个月 vs 8.52个月；
中位生存时间11.7个月 vs 3.6个月 vs 5.33个月）。在疫苗
组，血清EGF最低浓度低于168 pg/mL患者的生存时间明

显长于未达此标准患者（平均生存时间20.44个月 vs 6.01
个月；中位生存时间13个月 vs 5.6个月）。疫苗组1年存
活率为67%，而对照组仅33%。
2.1.3 Wilm’s肿瘤蛋白（WT1） WT1也是一种免疫治
疗的靶抗原，其往往表达于白血病细胞和某些实体肿瘤
细胞表面，这其中也包括肺癌。Oka等[14]进行了一项评价
该疫苗效果的临床研究，10例肺癌患者中，3例出现了明
显的肿瘤标记物的下降，且与患者临床反应以及CD8+ T
细胞抗肿瘤活性密切相关。其中有1例患者持续使用2年
未见明显不良反应。
2.1.4 黑色素瘤相关抗原E-3（MAGE-3） MAGE-3亦
表达于30%-50%的NSCLC患者，亦是目前免疫治疗研究
的热点。2004年，Atanackovic等[15]率先报道了MAGE-3
接种后，联合或不联合辅助化疗，能够成功的诱导出细
胞免疫反应。该研究入选17例患者，手术切除肿瘤后，
无明确肿瘤残存的证据。9例患者接受MAGE-3治疗，余
下8例患者接受MAGE-3联合佐剂AS02B治疗，MAGE-3
组仅有1例患者显示针对MAGE-3 DP4多肽的CD4+ T细胞
反应，而MAGE-3+ AS02B组有4例患者显示的CD4+ T细胞
反应。随后Vansteenkiste[16]领导进行了一个大规模安慰剂
对照的多中心Ⅱ期临床试验，纳入182例免疫组化证实
MAGE-3（+）早期NSCLC患者（ⅡB或Ⅱ期），均手术
完全切除。在文章发表时，疫苗组肿瘤复发率30.6%，
而对照组43.3%，中位随访时间28个月。虽然两组在无
病生存时间，总生存率方面无明显差异，但疫苗组却显
示相当大的优势。基于以上研究结果，一项更大规模的
Ⅲ期临床试验尚在进行中，结果值得期待。
2.1.5 表达CEA和B7.1的Canarypox病毒疫苗 肺癌中
NSCLC约占80%，而腺癌又占NSCLC的大多数。在腺癌
中大部分表达CEA。因此有研究者重组设计了能同时表
达CEA和协同刺激信号分子B7.1且不能复制的canarypox
病毒（ALVAC-CEA-B7.1）疫苗。在一个Ⅰ期临床试
验[17]中，接种ALVAC-CEA-B7.1并未见明显毒性以及
自身免疫反应。3例患者表现为SD，并且与CEA特异性
前体T细胞增加有关。而且这3例患者重复给予ALVACCEA-
B7.1能够导致CEA特异性的T细胞反应增加。
ALVAC-CEA-B7.1的Ⅱ期临床试验尚在进行中[18]。
2.1.6 抗GD3的抗独特型抗体 针对抗肿瘤特异性抗原
抗体的抗独特型抗体与肿瘤特异抗原有相同的抗原决定
簇，因此，接种抗独特型抗体亦能激活机体的免疫系统
而产生抗肿瘤效应。BEC2是一种抗神经节苷酯GD3的抗
独特型抗体。2005年，欧洲癌症研究和治疗组织公布了
一个关于接种BEC2联合诱导放化疗治疗效果的随机Ⅲ
期临床试验研究结果[19]。该研究共纳入515例局限期小
细胞肺癌患者，随机分为接种疫苗组［（BEC2 2.5 mg＋
BCG）/次×5次］以及观察组。接种疫苗的副作用主要
是接种部位一过性皮肤溃疡以及轻度流感样症状。与观
察组相比，疫苗接种组在生存率、无病生存率以及生活
质量改善方面并未见显著改善。但在疫苗接种组，肱骨
接种部位出现明显反应的患者似乎生存时间更长。但研
究者最终否定了BEC2+ BCG在局限期小细胞肺癌患者中
免疫治疗效果。
2.2 树突状细胞疫苗 NSCLC树突状细胞疫苗设计思路是
将树突状细胞与各种NSCLC抗原物质进行接触，树突状
细胞会吞噬这些抗原物质并将它们呈递于细胞表面，然
后将这种处理过的树突状细胞皮下或皮内注射于机体，
以刺激免疫系统产生抗肿瘤免疫。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试
验[20]中，纳入16例ⅠA-ⅢB期NSCLC患者，既往曾接受
过手术、放化疗或综合治疗。树突状细胞疫苗是接触了
过度表达HER2/neu、MAGE-2、CEA、WT1以及其他肿
瘤特异抗原的异源性NSCLC细胞系的凋亡小体。6例患者
在接种疫苗后产生特异性抗肿瘤反应，但是遗憾的是，
这种诱导出的抗肿瘤反应与患者的预后没有明显的相关
性。
2.3 基因修饰自体或异体肿瘤细胞疫苗
2.3.1 表达协同刺激信号分子B7.1的异体肿瘤细胞疫苗
免疫治疗中一个新颖的设计是将协同刺激信号分子以及
HLA分子同时转染肿瘤细胞，这种转染后的肿瘤细胞接
种后能够直接呈递抗原，激活T细胞，而不需中间环节
细胞。B7.1是抗原呈递细胞与CD4+ T细胞相互作用的协
同刺激信号分子。为了能够诱导出“多价”免疫反应，
研究者通过基因工程手段开发出能够持续表达B7.1蛋白
以异体肿瘤细胞整体为基础的疫苗，这种疫苗本身存在
多种肺癌特异性抗原，同时亦存在B7.1信号分子，“理

论上讲”能够诱导针对不同靶抗原的免疫反应，从而发
挥最大的抗肿瘤效应。Raez等[21]进行了一项Ⅰ期临床试
验旨在评价接种表达B7.1蛋白的异源肿瘤细胞瘤苗的效
果。该研究纳入18例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，皮内接种，
每2周1次，总共9次。在第3次接种疫苗后，除了1例患者
外，其余患者均能检测到CD8+ T细胞反应。1例患者出现
PR，5例患者SD。截至2006年3月，5例SD患者中有3例以及
1例PR患者仍存活，存活时间从36个月-63个月不等[22]，该
研究结果出乎意料的显示患者具有如此长的生存期，但
其临床效果尚需更大规模的临床试验确证
分泌粒-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）的自
体肿瘤细胞疫苗 通过基因工程手段使自体肿瘤细胞能够
分泌免疫调节因子，这种经过基因修饰的自体肿瘤细胞
疫苗在一些动物模型中显示出能够诱导产生抗肿瘤免疫
反应。在这些免疫调节因子中，GM-CSF诱导产生的抗
免疫反应最强。早期临床研究显示在NSCLC患者中接种
分泌GM-CSF自体肿瘤细胞疫苗（GVAX）具有较好的效
果。Salgia等[23]报道了在33例晚期肺癌患者中使用GVAX
的安全性和可行性。最常见的副作用是注射部位的局部
反应和流感样症状。治疗效果看，1例患者出现了治疗
反应，另有2例患者在转移病灶切除后较长时间内未见
疾病复发。在另一个Ⅰ/Ⅱ期临床试验[24]中，共纳入43例
NSCLC患者，10例为早期肺癌，33例为晚期肺癌，使用
GVAX，即接种携带GM-CSF腺病毒载体的自体肿瘤细胞
疫苗。78%患者显示出针对异体NSCLC细胞系的抗体反
应。3例患者出现CR，其中有2例患者为支气管肺泡癌。
亚组分析显示疫苗GM-CSF分泌量与患者生存率有关。
为此，有学者将自体肿瘤细胞与异体持续高分泌GMCSF
的细胞系（K562细胞）混合作为疫苗接种患者，这
种方法称辅助GVAX（bystander GVAX）。然而在一项纳
入49例NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中评价辅助GVAX
的作用时却未发现客观的肿瘤治疗反应[25]，尽管患者体
内存在显著增高的GM-CSF的分泌。该研究失败的具体
原因尚不清楚，辅助GVAX具有显著高的GM-CSF分泌，
比自体肿瘤细胞高25倍。Serafini等[26]研究认为肿瘤疫
苗高分泌的GM-CSF同时可以诱导骨髓抑制性细胞的产
生，这样抑制了抗肿瘤免疫。
3 结语
肺癌免疫治疗总体来说处于起步阶段，大部分仍处
于初创或临床Ⅰ期、Ⅱ期试验中。对于Ⅰ/Ⅱ期临床研究
有确切疗效的疫苗、单克隆抗体等，尚需大规模的Ⅲ期
随机对照试验去验证。同时仍需致力开发特异性更高、
免疫源性更强、活性更持久的疫苗，以全面激活机体免
疫系统，产生强大抗肿瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散
和复发，使免疫治疗最终造福于广大患者。

[ 本帖最后由 安全 于 2010-7-4 07:13 编辑 ]

安全

太专业了，看不太懂呀。
也就“步行者”可以看懂吧！