了解肺癌化疗药物的临床效果

刘克

　　一般来讲，顺铂单药缓解率为11%，一年生存率大约为30%。而与依托泊甙联合缓解率可以超过20%，一年生存率和顺铂单药相比明显改善。近年来一些新药被引入含铂方案中（紫杉醇、多西他赛）、抗代谢药（吉西他滨）、长春碱类（长春瑞滨）、拓扑异构酶I抑制剂（拓扑替康和伊立替康）。随机临床研究采用第三代药物联合方案，中位生存期9～10月，一年生存率达到40%。一些大的随机试验研究了更为多见的联合方案（表4）。虽然缓解率提高了将近35%以上，但中位生存期却始终徘徊于10个月左右。这些研究均未提示一年生存率或中位生存期存在组间差异，疾病进展时间为3.3到4.5月。

　　非小细胞肺癌的二线化疗方案
　　含铂一线方案可提高患者一年生存率，因此对于疾病进展的患者，含铂联合用药可作为二线药物。一线化疗失败提示对所用化疗药产生耐受（含铂联合方案）。曾接受一线治疗的患者，二线单药化疗方案如长春地辛、依托泊甙、表柔比星或顺铂的缓解率从0%到10%不等。
　　II期临床试验中，多西他赛是二线治疗非小细胞肺癌最满意的药物，缓解率为15%和20%。正在进行多中心III期临床试验。在Fossella等的研究中，使用一种或多种含铂方案治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，予多西他赛100mg/㎡，每三周重复一次；或75mg/㎡，每三周重复一次；或选择二线方案（由受试者选择用长春瑞滨或异环磷酰胺）。100mg/㎡多西他赛组缓解率为7.9%，75mg/㎡组缓解率为12.2%，长春瑞滨或异环磷酰胺组缓解率为2.0%。低剂量多西他赛组（32%）及高剂量组（21%）与长春瑞滨或异环磷酰胺组相比，一年生存率均有显著提高。Shepherd等的研究中，随机入组既往接受过含铂方案的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛或最佳支持治疗（排除既往使用过紫杉烷类药物的患者）。多西他赛的初始剂量为100mg/㎡，如出现不可接受的毒性死亡则将剂量减至75mg/㎡。75mg/㎡组缓解率虽然为7.1%，但中位生存期为7.5月，而最佳支持治疗组中位生存期为4.6月。75mg/㎡组一年生存率为37%，而最佳支持治疗组为12%。这项研究还发现使用多西他赛的患者功能状态评分相对无恶化，疾病相关症状的对症治疗也相对较少。其它的第三代化疗药中，吉西他滨可作为难治的、曾用过铂类药物非小细胞肺癌患者的二线方案。早期研究报道疾病缓解率为20%，一年生存率将近50%，中位生存期约7.2月。最近的研究报道显示总疾病缓解率为35%，一年生存率约16%，中位生存期将近5.1月。约50%的患者维持或改善了生活质量评分指标。Hoang等报道无疾病缓解，一年生存率约25.4%，中位生存期为6.4月，并认为这种情况下吉西他滨单药作用有限。很显然，吉西他滨单药作为非小细胞肺癌的二线治疗方案仍有待研究。
　　一项II期临床试验研究了新一代抗叶酸化疗药（培美曲塞），报道曾用含铂类药物治疗的患者缓解率为4.5%，非铂类药治疗的患者缓解率为14.1%。中位生存期5.7月，半年生存率据估计是48%。最近公布了一项III期临床试验的结果，571例晚期曾化疗过的非小细胞肺癌患者，使用培美曲塞和多西他赛的总疾病缓解率分别为9.1%和8.8%。中位疾病无进展期均为2.9月，中位生存期分别是8.3和7.9月。一年生存率均为29.7%，培美曲塞较多西他赛不良事件为低。虽然这项研究显示了培美曲塞较好的抗肿瘤作用，但与多西他赛相比却没有显著延长生存期。
　　尽管大多数（88.6%）使用培美曲塞的患者有较好的功能状态评分（0～1）但不能证明培美曲塞较多西他赛更为优越。
　　近来，长春瑞滨和伊立替康在非小细胞肺癌的二线治疗中也较为活跃，但与其它单药治疗方案相比，二者在缓解率和生存率上并不比多西他赛更为突出。
　　非小细胞肺癌使用含铂方案化疗失败后，其二线联合用药方案尚未深入研究，有待探索。
　　晚期非小细胞肺癌的生活质量评分
　　通常认为晚期、复发或难治的非小细胞肺癌是不可治愈的。由于抗肿瘤治疗会对生活质量产生很大的影响，因此这很快成为临床试验和临床实践越来越值得关注的问题。对有轻微不良事件的化疗而言，提高4.5月生存期是可以接受的，但是如果预测出现严重不良事件，患者就期望生存期至少提高9月。如果化疗只能提高三个月的生存期，仅22%的患者选择化疗，多数患者宁愿选择最佳支持治疗。相比之下，如果化疗显著减轻症状而没有延长生命，68%的患者愿意选择化疗。从这些研究中可以很清楚的看到，任何可以减轻或改善症状的治疗，且给药时给予最小干预或不良事件，就是预后差的癌症患者治疗的一个很大进步。这也是正在研究的非小细胞肺癌新型靶向药物的主要目标之一。
　　非小细胞肺癌有待满足的临床需求
　　只要IIIB/IV期不可切除非小细胞肺癌占据多数，那患者预后就不会好。尽管含铂方案（第二代药）、紫杉类、抗代谢药和长春碱类（第三代）进入临床后化疗疗效有了很大的提高，但生存率的提高却不明显。
　　化疗的应用及其有限的疗效使得二线治疗变得重要。目前二线治疗最有效的药物是多西他赛，其毒性作用是剂量限制性的。培美曲塞与多西他赛有相似的疗效，但更为安全。另外，现在很多临床试验研究晚期非小细胞肺癌，选择年纪较轻和PS评分相对较好的患者（PS评分0、1），不选择年纪较大或PS评分差的患者入组。因此当前治疗晚期非小细胞肺癌的二线方案（或三线方案），只对部分患者有显著临床疗效。许多患者因为不能耐受化疗毒性而不适合化疗，尤其是年纪较大或功能状态评分较差的患者。对很多患者来讲，尤其是难治或复发肿瘤，临床急需给药方便、减轻症状的同时又不产生明显副作用的治疗方案。
　　随着人们对肿瘤生物学和转移的分子及细胞机制的深入理解，而产生了新一代化疗药物。新型靶向药物的出现也基于此。与以往药物相比，主要的区别是它们总是有细胞稳定作用而非强烈的细胞毒作用。这些药物可以按照针对肿瘤生物的特殊靶点而分类如下：
　　·人表皮受体-1（HER-1）/表皮生长因子受体（EGFR）家族抑制剂
　　小分子酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体可抑制HER1/EGFR活性。生长因子与细胞表面受体的结合，在肿瘤生长和存活过程中具有重要的作用。HER1/EGFR在正常肺组织低表达，但在非小细胞肺癌中过度表达/失调或突变。
　　·血管生成抑制剂
　　包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、基质金属蛋白酶小分子抑制剂、抑制VEGF受体的抗体。血管生成（血管的生长和分化）是组织生长和发育的基础。有丰富微血管的非小细胞肺癌极易转移。
　　·信号传导抑制剂
　　利用反义核酸技术抑制蛋白激酶C-α（PKC-α）或ras途径。许多生长因子和另一些信号途径的下游信号蛋白参与肺癌细胞的增殖过程。下游信号传导的任何环节发生改变，都会导致肺癌增长。例如，50%的肺癌患者K-ras有突变。许多非小细胞肺癌都表达的PKC-α也与肿瘤增殖有关。
　　·凋亡调节剂
　　利用反义核酸技术抑制抗凋亡蛋白bcl-2的表达。凋亡（程序性死亡）是正常组织代谢过程的一部分。然而，抑制凋亡途径（如bcl-2蛋白）可促进细胞存活而调节细胞增殖和生长。Kren等61报道21%的非小细胞肺癌标本表达bcl-2蛋白。
　　·二十（烷）类通路抑制剂
　　包括小分子环氧化酶-2（COX-2）抑制剂和5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂。有些酶（如COX-2，5-LOX）参与花生四烯酸的氧化途径，生成有多种生物活性的二十（烷）类。不同病理亚型的非小细胞肺癌COX-2的表达存在差异（如Wolff等的研究）。肺癌模型的临床前期研究发现，联合应用COX-2和5-LOX抑制剂可以显著延迟肿瘤生长。
　　回顾最近主要的随机临床试验，研究晚期肺癌使用最新一代的药物的结果如表5所示。

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阿孟的妈妈

又来了一位医生，太好了[em23]