(转)硒酸酯多糖Ⅱ期临床结果

凝月雨

硒酸酯多糖Ⅱ期临床结果

中国新药杂志 1998年第4期第7卷 肿瘤专题

作者：徐兵河　宋雪梅　孙　燕　张和平

单位：(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京100021)

关键词：硒酸酯多糖/治疗应用；恶性肿瘤；免疫调节

　　摘要　目的：确定硒酸酯多糖(κ-硒卡拉胶)临床应用价值。方法：采用多中心随机分组双盲临床试验，观察恢复期和化、放疗患者口服硒酸酯多糖(治疗组)与安慰剂(对照组)对免疫功能的影响。结果：在恢复期患者，治疗组T4细胞从疗前(33.69±9.86)%升至(39.78±9.66)%(P＜0.05)，T4/T8比值从1.19±0.37升至1.39±0.37(P＜0.01)；而对照组T4、T8及T4/T8比值均无显著变化(P＞0.05)。治疗组患者PPD试验反应增强者为51.0%，对照组仅为23.1%(P＜0.05)。在化、放疗患者，治疗组T4细胞从(33.81±7.30)%升至(35.42±7.66)%(P＜0.05)，T4/T8从1.22±0.32升至1.36±0.38(P＜0.01)，T8细胞则从(29.03±8.90)%降至(27.47±7.62)%(P＜0.01)；对照组T4/T8比值从1.25±0.55降至1.15±0.36(P＜0.05)。治疗组与对照组PPD试验反应增强者分别为35.6%与15.7%(P＜0.001)。另外，治疗组患者巨噬细胞吞噬率、血清IgG、IgA均明显上升，而对照组则明显下降。两组患者NK细胞活性、近期疗效及毒性反应似无显著差异。结论：硒酸酯多糖为一安全有效的免疫反应调节剂。



REPORT ON PHASE Ⅱ CLINICAL TRIAL OF

　　κ-SELENOCARRAGEENAN IN CANCER PATIENTS

Xu Binghe,Song Xuemei,Sun Yan,et al.

　　(Cancer Hospital and Institute,Chinese Academy of Medical

　　Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021)

　　ABSTRACT　OBJECTIVE：To evaluate the clinical usefulness of κ-Selenocarrageenan in immunomodulation.METHODS: To observe the influence of oral κ-Selenocarrageenan on the immunologic function of convalescents by a multicenter,randomised,double-blinded clinical trial.RESULTS:The T4% and T4/T8 ratio increased from(33.69±9.86)% to (39.78±9.66)% (P＜0.05)and 1.19±0.37 to 1.39±0.37(P＜0.01) respectively in the active group after treatment and no changes in T4% and T4/T8 ratio were observed in the control group.The reaction of PPD test was enhanced by 51.0% in the active group and only by 23.1% in the control group.In addition,the percentage of phargocytosis of marcrophages,serum IgG and IgA levels were significantly increased in the active group and significantly decreased in the control group.NK cell activity,response rate and ADRs were comparable in both groups.CONCLUSION:κ-Selenocarrageenan is an effective and safe immunomodulatory agent.

　　KEY WORDS　κ-Selenocarrageenan/therapeutic use;Malignances;Immunomodulation

　　硒(Se)是人类必需的微量元素之一，具有提高免疫功能，有效地清除自由基，保护骨髓造血功能及潜在的抗癌、防衰老等多种作用。硒酸酯多糖是一种新型的有机硒制剂，其有机态结构极为有效地提高了硒的生物利用度及其作为生命必需微量元素的生理功能，且毒性比无机硒大大降低。经卫生部药政局批准由中国医学科学院肿瘤医院牵头，组织全国14家医院进行多中心双盲Ⅱ期临床试验，现报告如下。

材料与方法

　　1　一般资料

　　1996～1997年共收治恶性肿瘤患者491例。其中21例患者因疗后未复查或治疗不足1周期而出组，实际可评价疗效470例。男263例，女207例，男女之比为1.27∶1，年龄19～70岁。平均体表面积(1.68±0.14) m2，KPS评分87.3±10.1。其中乳腺癌113例，小细胞肺癌(SCLC)50例，非小细胞肺癌(NSCLC)168例，恶性淋巴瘤75例，胃癌27例，食管癌与贲门癌19例，大肠癌8例，其他10例(鼻咽癌6例，子宫内膜癌及纤维肉瘤各2例)。

　　2　方法

　　2.1　药品　硒酸酯多糖胶囊含硒酸酯多糖50 mg/粒(相当于含硒500μg)，型号为ⅡA(批号为960626)、ⅡB(批号为960624)、ⅡC(批号为960622)，另有含硒酸酯多糖10 mg/粒(相当于含硒100 μg)，型号为ⅠA(批号为960625)、ⅠB(批号为960623)、ⅠC(批号为960621)。其中ⅠC及ⅡC为安慰剂，试验用含药胶囊及安慰剂均由北京天赐福生物医药有限公司提供。

　　2.2　分组方法　选择恢复期患者及放、化疗患者，并采用双盲随机试验方法分为治疗组及对照组，两组患者数之比约为2∶1。

　　恢复期患者(A组)：选择经过治疗后病情稳定的恢复期肿瘤患者，硒酸酯多糖(治疗组)61例，给予口服硒酸酯多糖胶囊；对照组27例，给予口服安慰剂。

　　化疗及放疗患者(B组)：硒酸酯多糖组给予化疗或放疗+硒酸酯多糖，共267例；对照组给予化疗或放疗+安慰剂，共115例。

　　2.3　给药方法　A组用硒酸酯多糖胶囊30 mg,po,qd，每周服用5 d，休息2 d，连续服用8周，安慰剂的服用方法与硒酸酯多糖相同。

　　B组于化疗前1周开始，硒酸酯多糖胶囊100mg,po,qd，连续服药2周。在下一周期化疗时以同样方法再服用硒酸酯多糖胶囊2周。安慰剂的服用方法与硒酸酯多糖胶囊相同。2周期化疗结束后评价硒酸酯多糖疗效。

　　化疗方案采用协作组统一方案，研究组与对照组的化、放疗方案、剂量与病种一致。恶性淋巴瘤选用CHOP方案，SCLC选用CE方案，NSCLC选用MVP方案，胃癌与乳腺癌分别选用FAM与CAP方案，大肠癌选用5-Fu+CF方案。

　　3　观察项目及指标

　　主要观察硒酸酯多糖的免疫调节作用以及对骨髓造血及肝、肾功能的影响，采用的指标有 ① 细胞、体液及非特异性免疫功能：T4(辅助性T细胞)、T8(抑制性T细胞)及其比值；PPD试验(2万U及5万U)；巨噬细胞吞噬率、NK细胞、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)。② 血常规、肝肾功能、血、尿β2-微小球蛋白(β2-MG)。③ 肿瘤大小。对以上指标观察治疗前、后的变化。

　　4　疗效及毒性作用判断标准

　　实体瘤疗效按国际通用标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率为CR+PR率。毒性作用按WHO急性及亚急性毒性标准分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)。治疗前、后指标的变化采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。

结果

　　1　各组患者基本情况及可比性分析

　　结果见表1。A组治疗组与对照组患者之间，B组治疗组与对照组患者之间在治疗前性别、年龄、体重、身高、体表面积、KPS评分、可测定肿瘤大小之间无明显差异，因而具有可比性。另外，B组治疗组有26例和6例分别接受单放疗及同时化、放疗，对照组有17例和2例分别接受单放疗及同时化、放疗。因病例数少，且两组化、放疗病例数分布相似(χ2＝2.11，P＞0.05)，故合并在一起进行分析。

表1　A组及B组硒酸酯多糖治疗前基本状况

　 A　组 B组
治疗组(n=61) 对照组(n=27) 治疗组(n=267) 对照组(n=115)
性别　男 19 14 162 68
　　　女 42 13 105 47
年龄(岁) 54.2±11.0 　51.6±10.7 51.9±12.5 53.5±11.9
体重(kg) 63.5±11.5 63.8±9.4 63.9±10.1 63.5±11.5
身高(cm) 163.2±6.9　 159.1±27.5 164.5±12.6　 165.4±7.9　
体表面积(m2) 1.67±0.16 1.69±0.10 1.70±0.15 1.69±0.17
KPS评分 89.7±10.4 91.1±11.2 84.8±9.1 85.6±8.9　
可测量肿瘤大小(cm2) 13.6±17.3 22.3±22.2 19.3±20.4 22.4±20.1
可评价疗效例数(%) 　 　 220(82.4) 97(84.3)
巩固治疗例数(%) 　 　 47(17.6) 18(15.7)

　　2　血硒含量的变化

　　以催化极普法测定血硒含量〔1〕。在恢复期与化疗患者，服本品后能使血硒含量显著上升，而恢复期对照组患者血硒含量却出现下降。

表2 A、B组服硒酸酯多糖与安慰剂后两组血有机玻璃含量的比较（ng/ml）

组别 A组 B组
疗前 疗后 P 疗前 疗后 P
治疗组 138.1±34.1 152.0±39.7 ＜0.05 129.5±38.0 154.0±43.7 ＜0.05
对照组 127.8±22.2 116.3±19.8 ＜0.05 120.8±37.6 123.2±27.7 ＞0.05

　　3　硒酸酯多糖对免疫功能的影响

　　3.1 T细胞亚群 用OKT单克隆抗体免疫测定技术检测A、B组患者治疗前、后的T细胞亚群变化，结果见表3。

表3 治疗组与对照组之间T细胞亚群变化的比较（±s）

组别 例数 T4（%） T8（%） T4/T8
疗前 疗后 疗前 疗后 疗前 疗后
A组治疗组 50 33.69±9.86 37.78±9.66a 29.93±6.62 28.14±8.48b 1.19±0.37 1.39±0.37c
A组对照组 24 37.15±8.52 38.26±8.33b 27.60±7.12 29.70±5.61b 1.40±0.33 1.32±0.32b
B组治疗组 209 33.81±7.30 35.42±7.66a 29.03±8.90 27.47±7.62c 1.22±0.32 1.36±0.38c
B组对照组 91 34.09±9.18 32.64±7.86b 29.87±8.05 30.49±9.26b 1.25±0.55 1.15±0.36c

　　治疗组与对照组之间比较a：P＜0.05;b＞0.05;c＜0.01

　　3.2　PPD试验　皮试使用2万U与5万U两种浓度，在统计时我们以低浓度(2万U)的结果进行比较。从表4可以看出，A、B组服用硒酸酯多糖胶囊以后，分别有51.0%与35.6%的病例PPD试验呈现增强反应，与对照组相比，有显著性意义(P＜0.05)。

表4　A、B组治疗及对照组之间PPD试验结果的比较

组　别 n 增强(%) 无变化(%) 减弱(%)
A组治疗组 51 26(51.0) 20(39.2) 5(9.8)
A组对照组 26 6(23.1) 15(57.7) 5(19.2)
P值 　 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05
B组治疗组 233 83(35.6) 136(57.4) 14(6.0)
B组对照组 102 16(15.7) 75(73.5) 11(10.8)
P值 　 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

　　3.3　巨噬细胞吞噬率　B组治疗组15例服药后巨噬细胞率明显上升，由疗前的24.5±19.4升至疗后的31.9±15.3(P＜0.01)。而对照组(5例)则明显下降，由疗前的25.4±15.8降至疗后的21.6±22.3(P＜0.01)。

　　3.4　NK细胞　硒酸酯多糖对A、B组NK细胞活性似无明显影响，两组统计学均无显著性差异(P＞0.05)，见表5。

表5　A、B组患者治疗及对照组之间NK细胞活性比较

组　别 n 治疗前 治疗后 P值
A组治疗组 27 23.95±9.90 21.98±7.99 ＞0.05
A组对照组 13 20.98±11.59 20.39±8.50 ＞0.05
B组治疗组 105 19.53±11.45 18.34±10.64 ＞0.05
B组对照组 37 15.26±10.56 15.08±11.10 ＞0.05

　　3.5　免疫球蛋白(Ig)　见表6。

表6　治疗组及对照组之间免疫球蛋白含量的比较(±s)(g/L)

组　　别 n IgG IgA IgM
疗　前 疗　后 疗　前 疗　后 疗　前 疗　后
A组治疗组 23 12.44±3.95 12.63±4.02a 2.35±1.56 2.21±1.45a 1.72±0.59 1.69±0.63a
A组对照组 11 13.38±5.47 12.85±4.00a 2.16±1.20 2.68±1.96b 1.47±0.60 1.61±0.55a
B组治疗组 130 11.38±3.84 11.99±3.58b 1.74±0.81 1.85±0.80b 1.39±0.65 1.44±0.58b
B组对照组 63 11.59±3.47 11.65±4.08a 1.90±0.93 1.73±0.83b 1.50±1.16 1.48±1.22a

　　各组疗后与疗前比较a：P＞0.05；b：P＜0.05

　　4　硒酸酯多糖对B组骨髓功能及血、尿β2-MG的影响

　　与对照组相比，硒酸酯多糖对血红蛋白含量、白细胞及血小板计数无明显影响。

　　选择含顺铂化疗方案的患者，分为硒酸酯多糖与安慰剂治疗两组，比较两组患者用药后血、尿β2-MG的变化，结果表明，两组患者血、尿β2-MG水平无显著性差异。

　　5　疗效比较

　　对有观察指标的B组比较了两组疗效。治

　　疗组220例，CR率为16.8%，PR率为29.6%，有效率为46.4%。对照组97例，CR率为17.5%，PR率为26.8%，有效率为44.3%。两组有效率无显著性差异(P＞0.05)。

讨　　论

　　国内、外研究表明，硒能调节免疫功能，机体缺硒时，T淋巴细胞的特异性增殖和细胞毒作用明显降低，吞噬细胞的活性降低，抗体生成减少〔2～4〕。国产一类新药硒酸酯多糖临床前研究表明，此药能提高动物的免疫功能，延长荷瘤鼠的生存时间。我们的Ⅰ期临床研究结果也提示此药能够提高人体的细胞免疫功能。

　　为了进一步研究硒酸酯多糖的促进免疫作用以及对化、放疗疗效等的影响，我们组织了全国多中心随机分组双盲临床试验，结果表明，硒酸酯多糖能显著提高恢复期肿瘤患者T4细胞数量及T4/T8比值。对化、放疗患者，还表现出能降低过高的T8细胞数量的作用，而服用安慰剂的患者，T4/T8比值显著下降(P＜0.05)。恢复期及化、放疗患者服硒酸酯多糖以后，有较高比例的患者PPD试验出现增强反应，明显高于对照组。

　　另外，化、放疗患者口服硒酸酯多糖以后，IgG、IgA含量亦显著上升，而对照组IgA含量下降，服硒酸酯多糖组患者巨噬细胞吞噬率亦显著高于对照组，这些结果表明，硒酸酯多糖明显提高化、放疗及恢复期患者的免疫功能，特别是细胞免疫功能。

　　本研究中未观察到硒酸酯多糖对化、放疗患者骨髓功能及肾功能有保护作用。我们以β2-MG评价患者的肾功能，并在化疗72 h后检测，由于文献报道血、尿β2-MG的高峰值见于顺铂化疗后24 h，因此，有待进一步通过改进硒酸酯多糖用药方法或血、尿β2-MG检测时间以验证硒酸酯多糖是否具有减轻化疗所致肾功能损伤及骨髓抑制〔5，6〕。

　　口服硒酸酯多糖并不降低化、放疗疗效，治疗组与对照组疗效相似，两组副作用发生率亦相似，其远期疗效尚待进一步观察。

　　协作单位及负责人：中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院　孙燕、徐兵河；四川省肿瘤医院　罗克桓；解放军301医院　石廷章、李方；北京医科大学人民医院　张嘉庆、乔新民；天津市第二中心医院　李维廉；天津市肿瘤医院　李丽庆、佟仲生、李淑芬；山东省肿瘤防治研究院　宋恕平、盛立军；上海市胸科医院　廖美琳、简红；北京协和医院　李龙芸、杨少愚；北京市胸部肿瘤研究所　朱允中、徐丽焱；北京市肿瘤医院　刘叙仪、勇威本、郑文、吴敏娜；卫生部北京医院　周美珍、胡亚军、伍建宇、张永强；解放军307医院　吴德政

参考文献

　　1　杨树德，林跃文，刘群，等.微机催化极谱法测定人血清硒.中华医学检验杂志，1991，14(6)∶336

　　2　胡先珍，张友会.缺硒和补硒对小鼠肿瘤免疫反应的影响.中华肿瘤杂志，1990，12(5)∶328

　　3　孙兵，张罗修，常庆宁，等.硒卡拉胶对小鼠HC50和T细胞亚群的影响.上海医科大学学报，1995，22(专辑)∶43

　　4　Meyskens Jr FL.Micronutrients.IneVita Jr VT,Hellmans,Rosenberg SA.Cancerrinciple & Practice of Oncology.5th edit.New Yorkippincott-Raven,1997.573～579

　　5　Ohkawa K,Tsukada Y,Dohzono H,et al.The effect of coadministration of selenium and cis-platin(CDDP)on CDDP-induced toxicity and antitumour activity.Br J Cancer,1988,58(1)∶38

　　6　周际昌，周立强，唐谨，等.硒预防顺铂肾毒性的临床观察.中华医学杂志，1993，73(11)∶681

(收稿：1998—02—09)

[ 本帖最后由 凝月雨 于 2008-9-17 23:03 编辑 ]