方兴未艾的小细胞肺癌（SCLC）治疗
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前言
小细胞肺癌是一种侵袭性疾病，以快速生长和早期发展转移为主要特征，在所有肺癌患者中的占比约为15%，其治疗目前仍存在较大挑战。患者通常对初始化疗有反应，但很快会复发，长期结局较差。长期以来，大幅提高存患者活率的创新疗法有限并且缺乏可靠的预测性生物标志物，目前的研究正在帮助人们提高对SCLC分子分类和免疫微环境的理解，以改善疾病分期和疗效。近期，基于免疫疗法的治疗方案已可用于SCLC的治疗，2种PD-L1抑制剂已与化疗联合用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。抑制致癌基因转录的新型烷化剂lurbinectedin也已被FDA附条件批准用于二线SCLC治疗。此外，其他各种治疗和创新组合疗法也正在处于积极的研究中。
1、介绍
小细胞肺癌是一种侵袭性疾病，约占所有支气管肺癌的15%。近几年由于吸烟减少，其患病率降低；然而，SCLC是难以治疗。对于未接受治疗的患者，从诊断开始的中位总生存期（OS）约为4个月。治疗后，局限期SCLC（LS-SCLC）患者的中位OS为16至24个月，而广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的中位OS仅为6至12个月。由于在这方面的治疗进展有限，因此非常需要有效的治疗替代方案来增加存活率。
虽然大多数SCLC患者最初对化疗有反应，但大多数患者在一线治疗后复发，只有约10%的患者在2年后仍无进展。依托泊苷-铂类仍然是最常见的初始治疗方案。对于LS-SCLC患者，通常建议采用局部治疗联合放射治疗（RT）或采用手术切除（不常用手段）。目前没有数据支持使用免疫疗法治疗LS-SCLC。然而，在ES-SCLC患者中，在依托泊苷-铂类基础上增加免疫治疗（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）可改善OS约2-3个月。本叙述性综述讨论了SCLC患者的病理生理学、分期、预后以及当前和研究治疗。
2、生物学特征和病理生理学
小细胞肺癌是一种与副肿瘤综合征相关的神经内分泌癌，以快速增殖指数、高生长和早期转移为特征。病理学研究基于基因、转录和免疫学特征。然而，对于酪氨酸激酶抑制剂或大多数其他靶向疗法，具有单一致癌驱动序列变异易感的小细胞肺癌亚群是难以捉摸的。
2.1 基因组
2012年至2015年期间，3项标志性测序研究提供了对SCLC基因的见解。这些研究证实了2个关键肿瘤抑制基因的几乎普遍的双等位基因失活：约75%至90%的肿瘤中存在TP53，约60%至90%的肿瘤中存在RB1。测序发现提示TP53和RB1的完全基因组缺失在小细胞肺癌中是一定的。此外，组蛋白乙酰转移酶基因CREBBP和EP300表现出显著的共生序列变异，这些基因的失活也可能在小细胞肺癌中起作用。然而，值得注意的是，这些研究使用的肿瘤样本主要来自早期疾病患者，这不是SCLC的典型表现。在单独的研究中，已经报告了NOTCH家族基因的序列变异以及TP73和RLF-DNA的融合转录。除体细胞检测外，所有MYC家族成员（16%）、FGFR1（6%）和SOX（7%）的扩增均已确定。
2.2 转录组学和分类
自20世纪60年代以来，人们尝试根据组织学特征和免疫组织化学研究将SCLC分为亚型。SCLC的分类由4个关键转录调节因子的表达定义：ASCL1 -高（SCLC-A）、NEUROD1 -高（SCLC-N）、POUF3 -高（SCLC-P）和YAP1 -高（SCLC-Y）。
2.3 免疫学特征和免疫病理发生
免疫抑制微环境对于SCLC肿瘤致病机理很重要（图1）。虽然高突变负荷和副肿瘤综合征的存在提示SCLC可能是免疫原性肿瘤、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平、CD8/CD3比率和主要组织相容性复合体I类和II类抗原在肿瘤细胞上的表达显著降低。肿瘤相关巨噬细胞也促进SCLC肿瘤内的免疫抑制微环境。抑制性免疫检查点蛋白（PD-L1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3 TIM3、淋巴细胞活化基因LAG3或叉头盒P3）的表达可能在TIL中上调。最近的转录组分析发现一种炎症性小细胞肺癌亚型（SCLC-I），ASCL1、NEUROD1和POU2F3低表达，人类白细胞抗原相关基因表达增加，干扰素激活和免疫检查点增加。与SCLC-A、SCLC-N和SCLC-P亚型相比，在化疗中增加阿替利珠单抗对SCLC-I患者的获益更大。
图1：小细胞肺癌的病理生理学
2.4 分期和预后
传统上，使用退伍军人肺癌协会的二期分期法将小细胞肺癌分类为LS-SCLC或ES-SCLC。基于该系统，约30%的SCLC患者患有LS-SCLC，40%的患者患有ES-SCLC，其余患者未分类。
国际肺癌研究协会推荐使用美国癌症联合委员会TNM分期系统。TNM系统根据淋巴结受累对LS-SCLC患者进行分层，并区分治疗结果的差异，尤其是RT和手术切除。根据TNM分期，LS-SCLC对应于I至III期，而ES-SCLC对应于IV期或转移性疾病。国家综合癌症网络（NCCN）分类结合了退伍军人肺癌协会和TNM系统。
2.4.1 LS-SCLC的一线治疗方法
对于LS-SCLC患者，治疗方法包括全身性和RT（包括预防性颅骨照射）。依托泊苷-铂类仍然是最常用的初始治疗方案（表1）。虽然顺铂是LS-SCLC的首选方案，尤其是在放化疗方案中，但2005年至2008年的4项随机临床试验的荟萃分析发现，接受含顺铂方案与含卡铂方案的患者在反应率、无进展生存期（PFS）或OS方面无差异。
在化疗中添加RT可改善LS-SCLC患者的生存和局部控制，尤其是在早期阶段。与依托泊苷-顺铂联合使用，每日两次RT的存活率显著优于每日一次RT。然而，III期CONVERT开放标签试验证实每日两次RT（45 Gy；56% vs 51%，每日一次RT与依托泊苷-顺铂同时给药）；差异无统计学意义，但改善表明每日一次RT（66 Gy）可能是替代疗法。在CONVERT试验中使用较新的RT技术时，两种方案的急性和晚期毒性效应发生率相似，低于预期。虽然目前没有数据支持免疫疗法在LS-SCLC中的使用，但研究正在评估放射治疗、免疫疗法和化疗的顺序或同时进行（例如，LU005和ADRIATIC试验）。在迄今为止规模最大的LS-SCLC放射试验CALGB 30610中，每日两次和每日一次放疗的生存结局相似。
2.4.2 ES-SCLC的一线治疗方法
自20世纪80年代以来，铂类化疗一直是ES-SCLC的标准一线治疗（图2和表2）。依托泊苷-铂类联合用药最常用，因为III期研究未能确定大多数其他化疗联合用药的生存优势。胸部RT可降低胸内复发的风险并促进免疫应答。III期CREST试验表明，在一线化疗基础上增加序贯胸部RT与2年生存率的改善相关，尤其是在低体积转移性ES - SCLC患者中。II期RTOG 0937试验还证明，在PCI +固定性RT联合化疗的情况下，1年时可延迟进展，但不能延迟OS。两项研究中的患者在入组前均接受了一线化疗而未接受免疫治疗。正在进行的2/3期LU007研究除了评估当前的标准一线化疗加免疫疗法外，还评估了合并放疗。2007年，欧洲ES-SCLC癌症研究和治疗组织的一项随机临床试验研究发现，经皮冠状动脉介入治疗降低了脑转移的风险，并导致了较小的生存率改善。最近在日本进行的一项研究表明，采用磁共振成像作为PCI的替代方法进行密切监测，具有相似的生存率和更好的生活质量。
最近，两种PDL1抗体（阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）获批作为ES-SCLC的一线治疗，加强了标准双联化疗方案。其批准基于评价依托泊苷-铂类类联合阿替利珠单抗（IMpower133）或联合度伐利尤单抗（CASPIAN）的III期临床试验结果。
IMpower133是一项双盲研究，将403例既往未接受治疗的患者1:1随机分配至接受依托泊苷-卡铂联合度伐利尤单抗或安慰剂治疗4个21天诱导周期（维持治疗后）。中位随访13.9个月后，化疗加度伐利尤单抗组的OS为12.3个月，而单独化疗组为10.3个月（死亡风险比 为0.70；95% CI，0.54-0.91；P =.007).两个治疗组中发生不良事件的患者比例相似（分别为94.9%和92.3%）。阿替利珠单抗组198例患者中有79例（39.9%）发生了免疫介导的不良事件，安慰剂组196例患者中有48例（24.5%）发生了免疫介导的不良事件。
CASPIAN采用开放标签设计，将805名患者按1:1:1的比例随机分配至度伐利尤单抗 +依托泊苷-铂类、度伐利尤单抗+ Tremlimumab +依托泊苷-铂类或依托泊苷-铂类单药治疗，最长4个周期，随后进行维持治疗。依托泊苷-铂类组的患者可接受2个额外周期的依托泊苷-铂类类（共6个周期）和PCI。中位随访14.2个月后，与依托泊苷单药治疗相比，度伐利尤单抗联合依托泊苷-铂类治疗显示OS改善（13.0个月vs 10.3个月；HR，0.73；95% CI，0.59-0.91；P =0.005)；随访3年生存率分别为17.6%和5.8%。没有新的安全性信号。265名接受度伐利尤单抗联合铂-依托泊苷治疗的患者中有52名（19.6%）报告了免疫介导的不良事件，266名接受铂-依托泊苷治疗的患者中有7名（2.6%）报告了免疫介导的不良事件。
IMpower133和CASPIAN治疗组大约前八个月的Kaplan - Meier生存曲线相似，然后显示分离，提示维持效应。值得注意的是，治疗组间PFS的HR相似（IMpower133：HR，0.77；95% CI，0.62-0.96 vs CASPIAN：HR，0.78；95% CI，0.65-0.94）。
正在评估其他免疫检查点抑制剂用于ES-SCLC的一线治疗。在关键注604中，帕博利珠单抗联合依托泊苷-铂类显著改善了作为一线治疗的无进展生存期和延长总生存期；然而，与标准化疗相比，OS未达到显著阈值。相比之下，纳武利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗显著改善了无进展生存期和总生存期（ECOG-ACRIN EA5161）。
在IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE - 604和ECOG-ACRIN EA5161的meta分析中，在所有1553例患者中添加针对程序性细胞死亡蛋白（PD-1）和PD-1的免疫检查点抑制剂显著改善了24%的生存率（HR，0.76；95% CI，0.68-0.85；P <.001)。在各项试验中，与对照组相比，实验组在治疗开始后12、18和24个月存活的概率增加约10%。在一小部分患者中观察到这种生存获益；24个月时，实验组的OS为22%，对照组为11.2%至14.4%。然而，中位OS的提高并未导致持久的疾病控制。此外，L1表达和肿瘤突变负荷未显示预测价值。
相比之下，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体伊匹木单抗与标准化疗相比，不能改善生存期（HR，0.94；95% CI，0.81-1.09；P =.38) 在一项III期试验中。三联组的中位OS为11.0个月，双联组为10.9个月。在PD-1抑制剂中添加CTLA-4抑制剂进行维持或MOT联合一线治疗未改善结局，但增加了相关毒性效应。这种有效性与抗PD-1抗体的缺乏反映了PD-1/PD-1和CTLA-4抑制剂之间作用机制的差异。阿替利珠单抗和度伐利尤单抗激活瘤内T淋巴细胞。
2.4.3 LS-SCLC和ES-SCLC的后续治疗
大多数经历SCLC复发的患者需要后续治疗。认为在一线治疗后3个月内复发的患者对疾病具有耐药性或难治性，通常不会给予与一线治疗相同的治疗方案。一线治疗后复发超过6个月的患者被认为患有敏感疾病，可以使用相同的方案重新治疗。一项针对1984年至2011年期间发表的21项研究的2012系统性分析回顾了二线治疗方案，并报告了对一线治疗具有耐药性或难治性（复发< 3个月）的患者对二线治疗的应答率较低。在该汇总人群中观察到的总体缓解率（ORR）为17.9%，敏感疾病患者的缓解率为27.7%，耐药或难治性疾病患者的缓解率为14.8%。患者在6个月内死亡的亚统计比例为6.7个月（敏感疾病为7.7个月，耐药或难治性疾病为5.5个月）。这些患者预后不良，继续寻找安全有效的治疗选择。
直到最近，拓扑替康还是FDA批准用于SCLC二线治疗的唯一疗法。在比较性试验中，拓扑替康显示OS与环磷酰胺-多柔比星-长春新碱（CAV）和氨苄青霉素相似，但症状控制更好，4级发热性中性粒细胞减少病例较少。
Lurbinectedin是一种选择性致癌性转录抑制剂，根据II期篮式研究的结果，最近被批准为转移性SCLC的二线治疗，其中43%的SCLC患者具有耐药性疾病。4个治疗周期和17.1个月随访后，ORR总体为35.2%，敏感疾病患者为45%（无化疗间隔 ≥ 90天），耐药疾病患者为22%（CTFI < 90天，包括21例难治性疾病患者，CTFI < 30天）。所有患者的中位OS为9.3个月。敏感和耐药患者分别为11.9个月和5.0个月。在180天或以上的CTFI患者中，中位OS为16.2个月（95% CI，9.6至未达到）。在III期ATLANTIS试验中，与拓扑替康或CAV相比，Lurbinectedin -多柔比星联合治疗未改善中位OS（8.6个月vs 7.6个月；HR，0.97；95% CI，0.82-1.15），尽管PFS有所改善（HR，0.81；95% CI，0.69-1.00；P =.04) 观察到血液学毒性效应。
一项Ib/2期研究报告了在具有中度血液学毒性作用的预治疗SCLC患者中，Lurbinectedin-伊立替康的ORR为62%，是正在进行的III期LAGOON试验的基础。一项I期研究报告了Lurbinectedin - 阿替利珠单抗治疗复发性小细胞肺癌的ORR 57%，耐受性有利。Lurbinectedin还与帕博利珠单抗和Berzosertib联合研究。目前，NCCN将拓扑替康和lurbinectedin列为复发6个月或以下的首选第二线药物，并建议lurbinectedin复发6个月以上。6个月内复发患者的其他全身治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、帕博利珠单抗、长春瑞滨、奥拉利托泊苷、吉西他滨、CAV和苯达莫司汀（表2）。欧洲肿瘤内科学会指南建议对复发性SCLC（CTFI < 3个月）患者给予拓扑替康、CAV、lurbinectedin或最佳支持治疗，对铂敏感复发（CTFI≥3个月）患者给予依托泊苷-铂类再激发、拓扑替康或CAV。
虽然帕博利珠单抗未证明其作为一线药物对ES - SCLC具有显著疗效，但其证明了其对复发性疾病的疗效。KEYNOTE-028和KEYNOTE -158研究的联合分析确定，在接受两种或多种晚期小细胞肺癌治疗的83例患者中，帕博利珠单抗的ORR为19.3%，中位总生存期为7.7个月。在CheckMate032中，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗-伊匹木单抗的ORR分别为11.6%和21.9%，中位OS 5.7和4.7个月。尽管联合治疗改善了缓解，但纳武利尤单抗-伊匹木单抗与OS延长无关，并导致毒性效应增加。在二线环境中比较纳武利尤单抗和化疗（拓扑替康或氨苄青霉素）发现耐药疾病的临床获益，OS无显著差异。在进一步研究中，撤销了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的SCLC适应症。当前NCCN指南建议将帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为复发SCLC的3类后续全身治疗。
表1：LSSCLC 一线治疗的主要III期和Meta分析
图2：SCLC的治疗
表2：ES-SCLC癌症一线及后续系统治疗的关键试验
3、SCLC的新型治疗方法
目前，正在开发许多治疗SCLC患者的药物（表3）。化疗研究包括一项正在进行的III期研究，旨在比较伊立替康脂质体与拓扑替康在铂类药物一线疗法导致疾病进展的患者中的疗效。一项RRx-001（REPLATINUM）（一种小分子免疫疗法）的III期研究开始用于三线或超三线SCLC治疗联合铂类药物。
Alisertib是一种选择性极光激酶A抑制剂，已在II期试验中作为单药与紫杉醇联合用药进行了研究。抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种在小细胞肺癌中高度表达的DNA修复蛋白，也是一种有趣的治疗方法。Veliparib与在一项II期试验中，依托泊苷-顺铂化疗治疗新诊断的ES - SCLC。在Veliparib联合替莫唑胺治疗复发性SCLC的试验中，Schlafen11阳性患者与Veliparib和替莫唑胺联用时PFS和OS显著延长，提示潜在缓解标志物。奥拉帕尼与替莫唑胺（1/2期）和cediranib（一种Pan-VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂）联合用药（II期）对先前治疗的SCLC显示了有前景的结果。这些数据结合临床前机制支持，进一步研究将DNA损伤化疗药物或免疫治疗与PARP抑制剂配对的SCLC治疗组合。
此外，通过ATR基因抑制SCLC细胞中高水平的复制应激反应是一种有前景的策略。在一项与拓扑替康联合治疗的随机II期试验中，正在研究ATR抑制剂M6620（Berzsertib）。在一项II期概念验证试验中，ORR为36.0%，在铂耐药SCLC患者中观察到持久的肿瘤消退。通过类似机制，临床前证据表明，与抗PD-1药物联合用药时，细胞周期蛋白依赖性激酶7抑制可诱导重复应激并增加存活率。细胞周期蛋白依赖性激酶7抑制剂CT7001目前被认为是几种晚期恶性肿瘤（包括小细胞肺癌）患者的单药治疗。
在免疫治疗方面，δ样蛋白3（DLL3）是小细胞肺癌中表达的NOTCH信号通路的抑制剂，但在正常成人组织中表达最低。Rovalpituzumab tesirine是一种靶向DLL3的抗体药物结合物，已在接受过一种或多种既往治疗的表达DLL3的小细胞肺癌患者中进行了研究。在这种情况下，单组TRINITY II期试验证实了DLL3阳性小细胞肺癌患者的单药治疗应答。然而，随机化III期未能证明Rovalpituzumab tesirine在二线或维持治疗中的获益，因此停止了药物开发。
AMG 757是一种半衰期延长的双特异性T细胞接合器抗体，靶向CD3/DLL3，目前正在1项或多项含铂化疗后复发或难治性SCLC的I期试验。ORR为24%，中位OS为13.2个月；102例患者中有1例发生第3级细胞因子释放并发症状。AMG 757单药治疗和联合治疗的其他研究正在进行中。针对DLL3（AMG 119）的嵌合抗原受体T细胞正在被研究，用于在基于铂的方案后进展的晚期小细胞肺癌。
神经节苷脂的表达，特别是岩藻糖- GM1，已在很大比例的小细胞肺癌肿瘤中被发现。BMS-986012是一种在小细胞肺癌模型中具有活性的新型抗岩藻糖基- GM1抗体，可能与依托泊苷-顺铂或免疫调节抗体协同作用。研究了抗二唾液酸神经节苷脂-2抗体dinutuximab作为小细胞肺癌的二线治疗，但与伊立替康或拓扑替康单药治疗相比，没有改善应答。
其他免疫疗法，包括抗CD47抗体临床试验。在一项ES-SCLC III期试验中，正在研究抗TIGIT抗体，tiragolumab联合阿替利珠单抗和卡铂-依托泊苷。
表3.小细胞肺癌的新兴治疗方法
结语
虽然随着烟草使用量的减少，小细胞肺癌的发病率逐渐下降，但小细胞肺癌仍然是一种难以治疗的癌症，OS的改善仍然进展缓慢。最近的研究改善了我们对SCLC免疫微环境的理解，并揭示了不同的SCLC分子模式，为潜在的新治疗铺平了道路。批准新疗法，包括一线使用免疫治疗药物和随后使用致癌转录抑制剂lurbinectedin，以及正在进行的研究，包括CD3/DLL3导向的双特异性T细胞受体抗体，评价PARP抑制的II期维持研究，以及其他药物，正在改变小细胞肺癌的治疗状况。有望提高SCLC患者的生存率。研究继续侧重于识别与治疗应答相关的生物标志物和改善SCLC患者结局的新治疗目标。
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