从ALK/ROS1视角探求肺癌少见靶点患者如何突破诊疗困境
ALK和ROS1突变都属于非小细胞肺癌的少见突变（ALK突变频率3%~5%；ROS1突变频率1%~2%），二者还具有较高的同源性，尽管这两个靶点的突变发生率看上去并不高，但随着近年来我国肺癌的诊疗水平不断提升和分子生物学的发展，ALK和ROS1已经成为肺癌领域重要的靶点。其中，ALK由于发现及开发均早于ROS1，所以针对ALK突变已经有多个药物上市且已经开发到第四代，并已有研究证实部分ALK抑制剂对ROS1阳性的非小细胞肺癌患者也是有效的，而真正的ROS1抑制剂，目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步。令人欣慰的是，ALK和ROS1突变患者经过靶向治疗后长期生存效果很好，但是会耐药和难治愈的疾病特点仍让病友们背上了沉重的心理负担。为了深度探知ALK/ROS1突变肺癌患者在诊疗及生活中面临的困难和诉求，促进医生和患者之间的相互理解与沟通，以期未来更好地为患者服务， 91奇迹在广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会、罕见肿瘤协作网、肺癌青委会等多方支持下于2022年 9月25日晚上7点举办了第一期罕少见肺癌患者关爱沙龙，对，现在再回头看看，已经是去年的活动了。。但到现在才有机会把沙龙内容整理发布出来，各位家人久等啦。
临床专家、患者家属代表、患者组织负责人、媒体老师共聚线上，进行了关于罕少见肺癌诊疗现状的话题分享和讨论，家人们可通过下方视频回看沙龙的全部内容。
https://v.youku.com/v_show/id_XNTkxODk2MjA4NA==.html
主要内容：
▪开场致辞
▪患者家属分享：长治久稳的7年抗癌之路+医患携手做出不错的选择
▪北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心赵军教授点评+医患互动
▪沙龙讨论
1. 如何理解罕少见肺癌靶点突变？
2. 罕少见肺癌患者的诊疗困境？
3. 罕少见肺癌的诊疗前景？
4.如何多方协作支持罕见肿瘤患者？
沙龙由罕见肿瘤协作网主编张芳主持，广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会副理事长、罕见肿瘤协作网发起人顾洪飞代表主办方作开场致辞。
顾洪飞：协作改变罕少见肿瘤患者的未来
顾洪飞作为一位已经康复了12年的淋巴瘤患者，过去十年间一直在运营淋巴瘤之家这个全国最大的淋巴瘤患者组织，并陆续孵化了包括多发性硬化、Castleman病、白血病以及肺癌等其他一共7个罕见病和肿瘤患者组织。
提到这些年工作过程中特别的感悟，他觉得罕见病越来越得到国家和社会的关心，而肿瘤里其实也是有「罕见病」的，却少有人关注。比如血液肿瘤里面的霍奇金淋巴瘤、Castleman病，肺癌里ROS1、MET突变的患者都很少，但药物研发领域却是很活跃的。之所以政府在推动罕见病这个领域的进步，也是由于精准治疗的发展给罕见病带来了一些突破和希望，所以也非常希望肿瘤里的一些「罕见病」能够得到与罕见病相似的关注，并在过去几年向罕见病联盟提交罕见病目录的时候表达了期待将肿瘤里的一些「罕见病」也纳入其内。
顾洪飞也坦言，肿瘤想要进罕见病目录的路程还是比较曲折的。目前社会公众对罕见病的认知可能并不包括肿瘤里的「罕见病」，但在欧美一些国家，其实罕见病里面是包括肿瘤的。正是基于这样的现状，他和他的团队接下来想要把肿瘤里的的「罕见病」单独拎出创建一个分支，去做一些科普倡导工作，让社会了解肿瘤里也有罕见病，即罕见肿瘤。这些罕见肿瘤一旦得到新药的支持，可能患者的生活质量会迎来跨时代的变化。比如今天参会的几位ALK/ROS1患者家属，他们就是很典型的肿瘤精准治疗时代的受益者，特别像ALK，大家都说它是一个钻石突变，从一代二代的药物不断往后迭代， ALK突变病人的生存期也随之越来越长，这就是企业关注到一些突变投入研发推出新药以后，最终给病人带来的收益。
我国作为一个人口大国，每年有将近七八十万的肺癌新增患者，但是很多的突变靶点还没有达到像ALK突变这么好的治疗效果。淋巴瘤之家目前也是ESMO（欧洲肿瘤学会）在中国的指定联络人，希望通过中国患者群体的力量，能够将中国的肺癌患者甚至是其他罕见肿瘤患者联合起来推动药物研发，让中国去引领整个世界的罕见肿瘤新药研发。因为我们知道，其实欧美的很多临床研究可能需要其他国家一起来完成，但在中国，再罕见的肿瘤有可能我们中国的患者在一起就足够完成一项研究了。
另外，国人与欧美人种存在较大差异，有时候我们的数据不太容易被欧美接受，这就更需要我们中国的患者联结在一起，在专家的指导下去开展一些中国罕见肿瘤的突破性研究，只有这样，逐步让罕见肿瘤的生存期越来越长，整个肿瘤群体的生存期也就延长了，这也是符合国家的大健康战略的。
期待通过这样的沙龙，为病友们传递更新的疾病诊疗进展，加强医患之间的交流，并为罕见肿瘤协作网未来的工作提供一些方向。
小潘：长治久稳的7点抗癌之路
小潘是ALK患者家属，母亲于2015年5月确诊右肺下叶腺癌伴随纵膈淋巴转移，现年62岁，目前在进行白蛋白紫杉醇化疗。曾经的治疗方案为吉西他滨联合顺铂、培美曲塞联合卡铂、克唑替尼、布加替尼、劳拉替尼，局部治疗：贲门附近做过三维调强放疗、两次脑部伽马刀、一次体部伽马刀。目前患者可以自理，做一些简单的家务，肿瘤状态稳定。
母亲确诊后小潘开始接触了解肿瘤相关的治疗知识，并积累了很多常用药应用及常见副作用的应对经验，平时在社群中积极参与分享学习ALK相关的诊疗及护理信息，组织ALK患者线上线下活动，现在他也是91奇迹的社群运营负责人。
经过这些年的治疗，小潘也总结了最想跟病友们分享的几点心得体会。
第一点，每种治疗方式尽可能用到极致。比如说局部耐药了，通过局部方式去处理病灶，以后仍然能从原方案（不管是靶向药还是其他方案）中获益。
第二点，一定要了解你现在所用的方案。了解你所用的药。是怎么样的用法，有什么副作用？比如劳拉替尼，它有的副作用是其它前两种药没有的，就是神经毒性和高胆固醇血症，吃前两种药的时候从来没有给我妈检查过血脂。只有吃劳拉提尼后了解到这个副作用以后我才开始做血脂的检查。
第三点，我所分享的只是我家的治疗经历，有些病友也问过我，想要参考过我们的治疗经历。但是我想跟大家说的是。你不能把我们的治疗经历完全照搬过去，即便是同一类肿瘤，每个患者也都是有个体差异的。别人走的没问题的路，可能对你来讲却是一条错误的路，还是要在掌握自家情况的同时自己多了解学习，去做出更好的决定。
童童：医患携手做出不错的选择
童童也是ALK患者家属，之前3年多因家庭成员患胃肠道间质瘤（GIST），一直关注学习GIST相关知识，并就相关问题与北京大学肿瘤医院李健主任多有请教交流，目前还在帮助当地的医生管理患者社群。
2016年家人发现左肺多发结节，大者1.9*1.2CM并胸膜转移，病理后确认ALK+，吃克唑替尼到2021年6月换阿来替尼至今。因家人的病情初涉肺癌领域，从国内外的指南及专家共识，到各种医学网站，6年的时间基本保持了每天花一定时间学习了解肺癌资讯的习惯，并配合当地的医生组建了肺癌患者社群，也利用业余时间解答新确诊病人的很多困惑。一直很关注ALK药物方面的信息，并参加肺癌或ALK当地专家的会议学习，和当地医生商讨了培美鞘注的可行性，推进了当地脑膜转患者的首例培美鞘注的治疗。
童童在家人基因检测结果出来是ALK阳性后查阅了国内外的大量资料，发现克唑替尼、阿来替尼的数据都还是可以的，从病人的生活质量来考虑，准备一线就使用靶向药，但阿来替尼当时还没有在国内上市，克唑替尼国内是有，但是价格一个月在五万三左右，经济上来说还是一个不小的压力，当时正好了解到浙江省肿瘤医院在开展一项克唑替尼与阿来替尼的头对头临床试验，去杭州咨询后顺利入组，被分配到了克唑替尼组接受治疗。在因病情进展出组后，他们选择了克唑替尼联合贝伐的治疗方案，彼时克唑替尼已经纳入了医保，自费使用也大大减轻了经济负担。克唑替尼耐药后，阿来替尼也已获批在国内上市并纳入医保，遂一直使用阿来替尼至今。
回顾这6年多的治疗历程，童童觉得她一直是以家人的生活质量为主要出发点，再结合经济方面的考量去做决策的，从刚开始治疗就跟病人保持坦诚的沟通，所以过程中病人的心态也很平稳。所以，她也想跟刚确诊的患者或家属分享一些自己的体会。
赵军主任精彩点评：
1、关于安全用药
两位患者家属给我们分享了两个不同的治疗经历。虽然都得了同一个病，但其实他们选择了两种不同的道路。那么作为临床医生，我个人从用药安全上来讲，更倾向于第二个患者朋友，因为他们参加的是临床试验。
对于很多不了解临床试验的患者和家属来说，可能由于有“试验”这两个字，他们会非常担心，经常会有人说参加临床试验是去做“小白鼠”，或者说临床试验就是让你去尝试没有用的东西。但大家可能不太了解的是，最近这几年我们国家对于临床试验的推进，包括对各方面的监管，其实已经达到了国际同步的标准。我本身也是我们医院伦理委员会的成员。我们对于在研的和申报的临床试验都要进行严格的审查，我们伦理委员会审查的要点就是有没有损害患者的利益，无论是从它的科学性，还是从它的有效性以及对于患者权益的保障，这些都是我们审查的要点。所以说有伦理委员会在监管着临床试验的研究者和厂家，我们的患者可以放心的去参加临床试验。
做任何事情都是有风险的，即使用上市的药物它也还会有安全的问题，就像刚才患者家属朋友分享的，不管你是吃哪一代的ALK抑制剂，其实它都有相应的毒性，并不是说我们已上市的药物就是完全安全的。那么如果吃的不是一个安全的药，或者说没有进行安全的随访，没有接受安全的指导的话，那么我想我们的患者朋友即使用的是一个上市的药，仍然会面临非常大的风险。就像我们化疗的患者，也要定期的查血常规、肝肾功能，出现了一些特殊的毒性的时候，我们也要进行鉴别诊断，所以说安全性是我想谈的第一点。
在用药选择上我们应该选择安全的用药，那这个安全用药从哪里来呢？第一，当然是我们已上市的药物，就是医生给开具的处方药。第二种途径，就是临床试验的药物，从制备到整个方案的实施，包括对患者的随访都是很严密的。有一些药物虽然说是第一次在人类使用，但是它也会获得了动物试验相应的一些毒性判断。我们会随时准备着观察这些毒性，发生以后也会及时处理。所以说在选择用药上，我觉得这两个途径应该说是有安全保障的。
2、病例解析
第二点，这两位患者都很幸运，一个七年，一个六年，但是他们肿瘤的生物学行为、病情的变化其实是不太一样的。
第一个患者，她在靶向药物的治疗期间也穿插了相应的化疗，从进展模式和整体变化来看，更趋于局部的进展耐药为主，所以我们可以看到她在治疗过程中经历了几次包括伽马刀在内的局部治疗，都获得了非常好的效果。其中一次的伽玛刀给她带来的就是继续服药，而且还有很长的缓解时间，其实也有一些文献告诉我们，当出现局部进展的时候联合局部治疗，一般来讲中位数可以延长将近半年的时间，但是小潘家的患者时长已经超过了半年，可能一个伽马刀就给她带来了一年多的缓解时间，这也是她之所以能在整体的治疗过程中获得这么长的生存期的非常重要的一个特点。
另外，可以看到他们中间穿插了化疗。化疗确实起到了复敏的作用。有时候当靶向药出现耐药，特别是吃到了三代以后，有可能会出现旁路的激活。ALK阳性其实相对来讲，是一个比较傻的肿瘤，它不像EGFR突变，EGFR通路会比较善变，也就是说当你给它关上这道门后它可能会打开另外一扇窗，甚至会”凿地洞、开天窗”。它会想方设法的找出一个旁路让肿瘤生存下来。
而ALK，为什么把它称为钻石突变？因为ALK抑制剂可以给我们的患者带来较长的缓解时间，而且即使在不检测基因的前提下，一代药耐药了，直接换二代药有效率也很高，二代药耐药了，再换三代有效率仍然很高。当然有一些患者的病情进展的比较快、缓解时间比较短的时候，我们就要考虑给他做基因检测了，因为这个时候可能不在ALK的通路上，产生了旁路的激活。这时候做基因检测会更加有必要。我们也有一些患者原来ALK阳性，但是治着治着耐药了，我们再去活检发现它可能会出现EGFR突变、C-MET扩增甚至小细胞的转化。所以在这种有效时间很短的前提下去进行耐药后的基因检测，还是有一定的帮助的。这是第一个患者的特点，以局部进展为主。
第二个患者，其实就是一直在这条通路上，我们可以看到她就是很典型的一代不行，然后换二代，二代可以缓解很长的时间。这个情况预计生存期会更好一些，因为肿瘤不容易产生局部耐药，所以一直走在靶向治疗的路上。当然，以后出现一些问题的时候，我想化疗也可能会给她带来一些新的治疗机会。
经常会遇到有一些患者朋友吃惯了靶向药以后，非常抗拒做化疗。但是通过第一个案例我们可以看到，其实化疗在靶向治疗山穷水尽的时候有可能给我们创造出复敏的机会。就像重生一样，我们可以再一次吃靶向药物来进行治疗，这不仅是在ALK通路，包括在EGFR通路也是一个并不少见的问题。
3、关于局部治疗和耐药后的治疗选择
关于局部治疗，我也要给大家做个提醒，因为刚才我看到小潘家一直在做伽马刀。
其实现在我们的放疗设备和技术也是在不断的更新，有一些方式是可取的。比如说像脑部的病变做伽马刀是可以的。因为我们的脑部基本上它是一个稳定的状态，虽然说我们也在动脑筋，但是脑子在体位上不会动。而肺是一个呼吸器官，肺部的病灶会随着呼吸在不断的动，所以如果是在胸腔内的病变，特别是随着呼吸可能会动的这些病变发生局部进展的时候，我们是不太主张做伽马刀来治疗的。如果做的话也会采取至少是一个四维的立体定向，包括调强甚至SBRT，因为这些放疗设备是有四维定位的。除了三维的空间还有一维是什么呢？就是随着呼吸会动，放疗的机头它会随着呼吸进行移动，追踪病灶来模拟呼吸。这样的话造成的放射性损伤就会更小。但如果你只是个三维定位，就像一把刀子插到肺里面，肺在动，那射线可能会造成一些误差，会造成比较严重的周围正常器官的肺损伤。所以说在选择射线治疗时，采取哪一种放疗方式去处理局部病变是非常重要的。像小潘刚刚提到的贲门，贲门区其实是我们食管下段和胃连接的地方，这些地方的空腔脏器确实在射线的耐受性上是比较差的。即使是精准的放疗都有可能会造成一部分的黏膜的损伤，更不用说这种面积比较大的照射，对于食道包括贲门都有可能会造成一定的黏膜的损伤。所以他当时的顾虑是非常科学的，是符合我们日常治疗的风险评估的。
另外就是刚才两位患者家属都提到了联合贝伐单抗。我们知道EGFR通路有A+T（抗血管+靶向）的方式，就是用贝伐单抗来联合一代的靶向药物，通过靶向和抗血管的联合基本上可以延长半年的缓解时间。但是ALK通路其实并没有看到这个现象。很早以前就有人在做ALK抑制剂联合贝伐单抗的研究，但是没有得到阳性的结果，后来这个研究不了了之。所以到目前为止，我们并没有看到ALK抑制剂联合贝伐单抗是否能够改善患者耐药的情况。
除非患者出现了一些特殊的情况，比如说有脑水肿或者说出现积液（胸腔积液、心包积液）。因为贝伐单抗有一些特殊的作用，比如说它可以减少脑水肿，降低毛细血管通透性，能让胸水和心包积液减少渗出，有利于积液的吸收和控制，在这种情况下我们可能会用贝伐单抗来发挥它的这个作用。但是不是每一位患者进展以后都可以采取联合贝伐单抗的处理方式，我觉得现在是没有相应的循证医学证据的，也不是我们常用的方式。特别是ALK抑制剂耐药以后，直接选择新一代的靶向药物应该是更加理智的选择，刚才也提到对于缓解时间比较短的患者一定要再二次活检，看一看有没有其他旁路的耐药问题。
4、关于治疗费用
从治疗费用上来讲。两位患者也是采取了不同的方式，这里也想跟大家提个醒。
我不清楚小潘家买的YL药在这7年一共要花多少钱，听说有些YL药也不便宜。现在我们的患者可以通过论坛、社群来互相沟通交流，一定程度上缓解了信息不对称的问题。但我在门诊的过程中还是会遇到一些患者，在奥希替尼都已经进入医保后还在花比报销后还要贵的钱去买YL药吃。这可能还是因为信息不对称的问题，有一些药可能已经降价或已经进医保了，这个时候还是建议大家要吃正版的药物，这样的话会更加的安全。对患者的安全管理我觉得是非常重要的，包括间质性肺炎、生化指标的监测，特别是服用YL药的患者朋友，生化监测、心电图、QT间期等一定要密切的观察，因为严重的QT间期延长有可能会增加心跳骤停的风险而危及生命。所以要提醒在服用YL药的患者朋友：先看看现在这药是不是上市了，是不是已经进医保了，您买的药会不会比现在的正版药还贵，避免信息不对称。
患者们现在通过一些互联网论坛交流后会互相学习，他吃这个药很好，另一个患者吃那个药很好，就像刚刚小潘也有提到，但他非常负责任的说那只是他们家的治疗经历，不能完全照搬。事实就是这样，他们可能运气很好，没有用常规治疗也获得了很长的生存期。但我们也同样可以看到童童家无论是参加临床实验还是后续换药，用的都是正版药，也获得了很长的生存期。
到底走哪一条路，应该怎么样去选择，作为临床医生来讲，我们给你推荐的还是应该按照临床指南并结合患者的一些特殊性去选择药物。因为有些药物会有一些毒性，或者因为有合并的疾病，在长期吃某些合并用药，这些药可能对血药浓度产生很大的影响，那么我们可能会选择在药代动力学上影响比较小的一个药物。所以说在临床用药上其实还是有一定的复杂性，每个人的个体差异是非常大的，不能去套用在论坛上的某一篇治疗经验分享，因为每个人的肿瘤生物学行为也都是不一样的。
5、关于规范治疗
为什么说要找临床医生来指导治疗呢？比如说一个ALK阳性的患者，TA来的时候已经出现了一些神经压迫的症状（如脊髓压迫），可能要截瘫了，或者说出现了脑转移（头疼、呕吐很厉害），那么到底采取什么样的措施。可能有一些人建议直接做放疗，也有一些人直接让你吃靶向药，但其实都得具体情况具体分析。
比如说脑转移。如果遇到的脑转移是瘤子很小但水肿很大的这种前提下，特别是ALK阳性的时候。我们就会给TA选择一个脑部浓度非常高的二代靶向药物，同时甚至可以联合贝伐单抗，让TA规避放疗。因为如果做过一次局部放疗，后面再做治疗基本上做全脑放疗的可能性会比较小，即使做了也不是一个充足的治疗剂量，效果不会那么好。所以在选择放疗（包括选择什么样的射线）的时候，我们其实是非常谨慎的。而且正常组织的受量是一辈子的事，我们有的时候也会比较珍惜放疗的机会，等到TA必须要做或者非常有必要的时候，我们才会采取相应的一些措施。
所以说，即使是看上去情况相似的病人，在医生的指导下可能TA的处理措施会有一些因地制宜的差异，我觉得还是应该在专科医生的指导下去做治疗会更加的踏实。特别是包括一些毒性的处理，没有专科医生的指导的话可能监测都不到位，出现毒性处理不及时，甚至误判。比如说吃靶向药物后出现间质性肺炎，可以表现为胸水的增多甚至心包积液，有一些病灶非常像是疾病的进展，但如果被判断成疾病进展的话，和间质性肺炎的处理是完全不一样的。间质性肺炎处理是用激素，而疾病进展的病人可能得换用其他药物。所以在临床的判断的时候我是需要经验的。包括像BRAF突变的人群， 如果是服用达拉非尼联合曲美替尼，有很多患者会出现发热，那么这个发热到底是肿瘤引起的还是药物引起或者是合并的感染等等，没有通过检查化验去进行详细的鉴别诊断的话，会出现完全迥异的治疗手段和不同的治疗转归。
6、关于科普工作
我们经常讲看病实际上是个艺术，像刚才童童提到她在看我的抖音科普视频。其实我在抖音的科普过程中也教会了我们很多患者如何去应对一些治疗的毒性。比如说像紫杉醇产生的神经毒性，我发现有很多来我这进修的医生也不太明白。当然，像腺苷钴胺这一类药物因为这个药它并没有做大规模的临床试验，目前在临床应用不是很广泛，没有专门去做针对治疗药物导致神经毒性的研究，所以这些都是我们在日常工作过程中积累的经验，也是一些小绝招。我们也希望用抖音录制视频的方式让患者知道这个用法，TA可以跟自己的主管医生去提一些建议，还是有很多医生是乐于采纳的。
我在门诊的过程中也经常会遇到有一些患者来我的门诊就直接告诉我说：“赵主任，我虽然没找过你没见过你，但是我非常感谢你，就是因为看了你的视频，我用了腺苷钴胺改善了神经毒性，现在手麻脚麻完全好了。”能够把我们的一些小绝招传授给我们的患者，包括诊疗常规，化疗要做多少个周期（是不是要不停的做下去，一直做下去是一个什么样的获益）……都给患者进行传递，让他们了解疾病，了解药物，了解毒性，以此来增加患者对于治疗依从性，因为只有了解了才能依从和配合。
所以我们一直在坚持做这件事，包括每周一的直播，通过回答某些患者的问题找到大家的共性，让更多的患者能够获取到自己想听的那一部分内容，让更多的人获益。今天参加91奇迹这个线上沙龙，我也希望91奇迹的患者和家属朋友可以先去看看我的视频，即使我这样做科普，尽量把事情说明白，用通俗的话给大家做解释，毕竟患者之间差异也很大，还是可能有人听不懂。因为日常工作中我不可能给每个人都解释好多遍，视频可以重复看几遍，避免在门诊去重复解答，我想这可能是我们利用互联网能做的一件特别有意义的事。这才是真正的节约了大家的社会资源，让信息更好的传递，让更多人获益，这是互联网应该发挥的作用。
医患互动：
小潘-ALK患者家属:我有了解到一个说法，就是像ALK/ROS1融合基因的患者基本不能从免疫治疗当中获益。您觉得像我们这一类融合基因的患者，是否能尝试一种免疫治疗？如果可能获益的话，获益的概率又有多大呢？
赵军主任:因为本身ALK/ROS1靶点的患者就不多，如果参加临床试验的话，想要找到这样的患者也非常不容易。所以免疫治疗应用在ALK/ROS1的患者里的数据是非常有限的。
但是ALK阳性的患者的特点和ROS1还不太一样，ALK阳性的患者往往PD-L1表达相当高，很早在美国就做过一个研究，就是因为PD-L1高表达在ALK阳性患者很常见，他们就用克唑替尼联合PD-1单抗来进行治疗，但发现并没有改善靶向药的疗效，也就是说没有增效。所以即便是在PD-L1高表达的前提下，ALK阳性的免疫治疗效果并不太好。
另外，有一些研究提出可能会有超进展的风险。所以我们对初诊的患者肯定是不建议采用免疫治疗的。在治疗的过程中肿瘤会发生转变的，它的克隆通过靶向治疗后在不断的筛选。打比方ALK是红色的球，那就只消灭红球，最后绿球蓝球黄球都剩下来了。残留的病灶可能也会发生病理类型转变。所以并不意味着ALK耐药以后就没有免疫治疗的机会。我们为什么要做基因检测呢？特别是一些大套餐的基因检测，因为现在除了预测免疫治疗有效的基因之外，还有一些预测免疫治疗无效甚至超进展的因素，所以在二代测序的检测报告里面我们也会非常的关注像STK11、MDM2包括KRAS、KEAP1等基因。这些基因都有可能对免疫治疗产生一些正向或负向的影响。所以有时候我们也会通过ALK耐药以后的基因检测来看看有没有一些超进展的基因，如果有超进展的基因我们就不建议用免疫治疗了。
如果没有超进展基因，即使用免疫治疗也最好和化疗来联合，安全性起见，我们一般都是二线甚至三线以后或者说三代靶向药都失败了才去考量做免疫治疗的联合治疗。可以联合化疗，联合贝伐单抗，甚至联合安罗替尼。如果化疗或者安罗替尼有效，联合免疫治疗有可能会延长缓解时间。主体可能还是要靠化疗和抗血管治疗，化疗和安罗替尼的缓解时间短，比如安罗替尼在三线治疗的缓解时间可能也就是三四个月左右，如果治疗取得一定获益的时候，瘤子被干掉或打小了，这时联合一些免疫治疗确实有可能延长缓解时间。相当于免疫治疗就是后面帮助你去维护治安的，但前提是你得先把城池拿下，得先有冲锋的主力军，拿下城池后才需要城管、保安帮着你维持一下秩序。在我的理解，对于驱动基因阳性的人群，免疫治疗可能起到的是这么一个作用。
童童-ALK患者家属：我这边想请教一个可能是很多病友关心的一个问题，比如三线劳拉替尼耐药以后，后续药物目前的研发情况您可以介绍一下吗？
赵军主任: ALK的话其实是有一些药物在研发，像TPX-0005，但我记得应该已经很长时间没有看到更多的大样本数据出来。ALK到了三代以后是不是还能维持在这条通路上，因为我们用劳拉替尼的经验不是很多（只是在一些临床试验中使用），所以对于劳拉替尼耐药以后到底会是一个什么样的大概率事件，我想要等到劳拉替尼的三期试验结果出来，劳拉替尼耐药的患者如果能做活检的话才能进一步搞清楚。
因为不是每个患者都能做活检的，特别是像劳拉替尼缓解很好的时候，一旦耐药可能就是一个很小的结节长大了一点，或者就是出现脑转移、脑膜转移，这些部位是没有办法去做活检的。但ALK这条通路用血液来检测的话，特别是融合、重排的检出率又比较低，再加上此时患者肿瘤负荷也比较小，用血液检测很难。所以说耐药谱现在我们还不是非常了解，需要等劳拉替尼大样本的数据出来以后才能知道，指导后续治疗。
因为劳拉替尼已经强有力的抑制了ALK这条通路，逼着肿瘤找旁路的可能性是很大的。大部分的患者耐药原因可能都是旁路激活，所以ALK这条通路我现在还不太清楚在三代以后会怎么走，四代能不能像三代这样不用测基因就能够战胜耐药。
王开心-ROS1患者家属: 赵主任您好，我妈妈是ROS1阳性患者，目前已经确诊五年了。这类患者是属于比较年轻的群体，但如果克唑替尼耐药以后，据说二代色瑞替尼的靶点可能比较少，对ROS1的有效率也并不高。那我们在这种情况下还有没有必要去尝试色瑞替尼或者选择什么样的治疗会比较合理？
赵军主任:确实，ROS1患者群体更年轻一点，而且他们用克唑替尼的时间可能比ALK的患者会更长一点，针对ROS1阳性的患者，现在有的药物一个是克唑替尼，另外有色瑞替尼、劳拉替尼还有恩曲替尼，可选择的药物还是挺多的。另外如果有ROS1阳性患者朋友克唑替尼耐药了，我们中心正在做一个劳拉替尼的临床试验，没有对照组，直接接受劳拉替尼治疗，也是非常好的一个机会，或者可以试试恩曲替尼。
王开心-ROS1患者家属: 谢谢赵主任，还有一个问题，就是我母亲是单药克唑替尼（每天一粒/250mg）一直服用至今，目前还是比较稳定的，那我们是不是可以拉长复查时间？或者说多久复查比较合理一些。
赵军主任: 为什么要吃250mg每天一次呢，这是不符合正常的药代动力学的，它之所以要每天两次（91奇迹注：克唑替尼推荐剂量为250mg/次，每日两次口服），就说明它的血药浓度肯定在一天的某个时间段是不足的，这样的话是非常容易导致耐药。当然我们医院也在做克唑替尼血药浓度的监测，可以医保报销，就算不报销也不贵，才90块钱一次，像你们这种吃法会出现血药浓度的不足，有可能会导致过早的耐药，至少要测一下血药浓度。除非是因为毒性没有办法才减量，那也是每天两次每次减成200mg。
杨辉-ROS1患者家属: 赵主任您好，我妈妈是2017年5月确诊肺癌晚期骨转加淋巴结转移，基因检测后发现ROS1突变。用克唑替尼到2021年3月左右耐药，然后换劳拉替尼服用至今，整体来说效果还是蛮好的。我想请教赵主任的几个问题是：，第一，我妈妈用劳拉替尼以后出现的最明显的副作用就是尿蛋白偏高（+++），但做肾脏穿刺后发现损伤并不是很大。因为之前服用克唑替尼时并没有出现这个问题，所以很疑惑是不是因为服用劳拉替尼的原因。
赵军主任：首先我觉得在劳拉替尼的常见毒副反应里没有您说的肾脏损伤特别是蛋白尿相关问题，一般最常见的可能就是肾病综合征会出现蛋白尿，或者有没有其他的药或基础疾病可以解释，可能这种情况也不一定非得是药物引起的。第二，你们吃的劳拉替尼是不是正版药，因为有一些药物不是正版的话可能会有杂质，也有可能是杂质所导致的毒性，从劳拉替尼的常见毒性里我还没有看到过出现蛋白尿的。
杨辉-ROS1患者家属: 我们吃的时候劳拉替尼还没有在国内上市，价格也非常昂贵。
赵军主任：所以我觉得现在劳拉替尼有正版药，如果您又质疑这个毒性问题的话，建议可以换正版去试一试，如果真的是杂质造成的，那这个问题就好解决了。
杨辉-ROS1患者家属:谢谢赵主任，我的第二个问题是，我妈妈骨转以后一直在用唑来膦酸，想知道唑来膦酸和地舒单抗这两个药物对骨转的控制区别大不大，哪个效果会更好？
赵军主任: 从抑制骨破坏的效能来讲，地舒单抗会更强，副作用方面（特别是发烧）它也会更轻一些，但是这两个药都会有导致颌骨坏死的风险。另外靶向药用药期间见效很快，对于骨质的修复已经可以达到快速改善的状态，所以对于有驱动基因阳性的患者，特别是靶向药效果很好的时候，我们其实并不是特别强调长期使用骨改良药物。因为有的时候我们会看到一些患者的骨头两三个月就已经修复了，从溶骨性的改变变成了成骨性的改变，骨密度变得更高了。所以在这种前提下，建议你是可以停掉的，否则可能会出现一些矫枉过正的情况，甚至会出现骨质增生，特别是在脊柱、椎体这些地方，可能会压迫神经。大多时候一般用到一年以上就可以停掉它了，当然，主要是看CT，比如说有腰椎或者骨盆的转移，那就做个CT看看。如果上面全是高密度的病变，较前修复了、钙盐沉积了，那这种情况下就可以停掉了。
杨辉-ROS1患者家属: 最后一个问题想问下赵主任，如果我妈妈劳拉替尼耐药了，那么接下来的治疗是不是只能化疗了。
赵军主任：可以测基因，刚才在回答童童的问题时我也有提到，在这种强有力的靶向药物的抑制下，我们要看看看有没有旁路的激活，看她耐药的到底是什么样的一个基因，因为有一些特殊位点的突变没准还可以用到一些其他的类似靶向药物。但说实话还是有点难的，像劳拉替尼耐药以后的人群，指南上也没有相应的策略，也没有这样的临床试验。
沙龙讨论
议题1：作为ROS1患者家属，平时能接触到的可以一起交流的ROS1患者多吗？在和其他ROS1患者交流过程当中大家面临着哪些共性问题。
杨辉-ROS1患者家属:我们是在宁波，我所碰到的ROS1患者很少。我们的主治医生给的建议也是比较匮乏，包括用二代药用什么，换哪一种治疗方案，出现副作用以后如何处理，但因为没有碰到更多ROS1的病人出现过这种情况，碰到这些问题去交流时很无奈，尽管我在当地找的医生也是蛮好的了。
网络上的资料也不多，赵主任在抖音上的直播我有时候会去听，但听到的ROS1的内容相对来说比较少，所以我自己也是很矛盾的，出现了问题去问医生，医生给的处置方案其实效果并不是特别好，因为针对性不强。
这就是我的困惑，在宁波这么大一个城市，ROS1患者我现在还没碰到，真的是中彩票一样的。但有时候也很庆幸，不管怎么样在用靶向药的时候效果挺好，生存期也蛮长，所以有的时候反而觉得也是种不幸中的万幸。
王开心-ROS1患者家属：我对杨辉说的治疗起来非常孤单的感觉特别感同身受，我是山西太原人，我们这边的医生见过的ROS1的患者也是非常的有限，可能到目前为止像我们这样长期生存、可追踪的病人屈指可数。刚刚赵军主任提到为什么我们没有吃到250mg每日两次，其实是因为当初医生和我们是属于共同摸着石头过河的这么个路子去尝试的，也确实因为毒副作用的问题没敢加剂量，所以在目前每天一次250mg仍然可以有效控制肿瘤的情况下，医生和我们都不敢轻易的再去尝试250mg每日两次的吃法，就这样一直维持到现在，但其实对于未来的路该怎么走，耐药以后该怎么办，我们确实是一头雾水，也没有什么病友可以交流。
赵军主任: 我们本身有自己的患者的微信群。我们做这个微信群，一方面是让大家抱团取暖，另一方面是在有最新信息（比如说我们的一些临床试验）的时候及时告知他们。
但确实还有很多患者像杨辉和王开心一样感觉都很孤单，他们得到这样的信息其实也很难，那么当他们一旦选择了别的路，再来参加临床试验可能也参加不了了，有时候临床试验是可遇不可求的事，但是一定要达到信息的对称。所以我们也是会把我们的患者，特别是一些少见突变的，把他们放到一个群里面，这样的话他们互相之间可以交流，另外把我们的一些最新信息也可以告诉他们。或者说当他们出现一些困难的时候，我们帮TA找找看有没有合适的临床试验，即使不是我们自己的临床试验，也可以看看有没有其他医院的临床试验能参加，就是给他们提供更多的信息。
少见靶点确实是一个非常难的问题，我们现在有一个二代测序的众筹项目，把我们自己的和全国一些专家的病人做一些汇总，希望通过总结这些患者的治疗经过，包括他们对每一种药物的有效性，做一个相关的回顾性分析。因为只有通过这样的一个大样本的分析，我们才能够真正看到这些患者里，TA做化疗怎么样？TA用靶向药物怎么样？TA做免疫治疗怎么样？国外的研究也就是几例或十几例，很少的样本是没办法回答这个问题的，或者说即使回答了也是有偏移的，所以得拿大样本去说事。像我们之前发的一篇文章，就是基于中国15万的非小细胞肺癌患者去调研了KRAS G12C及整个KRAS突变的发病情况。然后也汇集了400多例的患者来分析他们免疫化疗、靶向治疗、抗血管等治疗里到底哪个方案是比较好的，包括化疗方案里哪个方案对这个突变是比较好的。
当然，如果有ROS1或者其他一些罕见靶点的患者朋友，如果说您手头的资料比较全，也愿意分享出来的话，可以把您相应的一些资料整理一下，通过91奇迹和我们做对接，我们不需要你的隐私信息，只需要知道用了什么药，肿瘤分期，有哪些转移部位，有没有做放疗？什么时候做的…… 通过这些临床治疗过程我们把整体的数据总结出来，其实就可以给大家一个很好的参考，而且是更科学的参考。并不是依赖看到了一个案例，在哪个群里找到一个同伴，有时候两个患者完全不是一回事，这个脑转移那个骨转移，那可能就不一样，甚至有一些融合的位点都不一样，就没有参考的价值。
另外，还有一件我们特别想做的事情。在美国很早就有公司做了一个叫Patient Like Me（像我一样的病人）的网站，其实很多患者都想做这件事情，就是找到一个跟我一样的人。但是我们说的跟你一样的人，和患者朋友所想象的是不一样的，他们想象中都是ROS1阳性就和我是一样的人。其实不是的，我们要求的是TA的基因背景、转移病灶、转移范围以及分期、病理类型等完全一致，或者说有90%以上一致，这样的人群可能才有价值。像EGFR突变的人群，如果19突变可能服用靶向治疗效果很好，但如果伴随TP53突变或RB1缺失可能就不好。有的时候真正决定接受靶向治疗患者的命运的是这些驱动基因和伴随基因，乃至TA的转移部位。所以说要想找到画像非常相似的一个人，其实是需要有基因背景的，而不是只停留都有共同的基因突变就是一样的人，这样的画像太简单了，其实是完全不一样的。
我们希望做一个科学的患者库，如果有一天能实现患者匹配的话，让患者朋友们真正能找到和TA一样或者90%相似的人，那个人的治疗经历才和你的未来是非常相似的。也特别希望以后跟91奇迹能一起去落实这件事情，把罕见的患者朋友聚到一起，通过基因的分析去帮助他们找到和TA相似的人。
议题2：如何多方协作支持罕见肿瘤患者
顾洪飞: 刚刚两位ROS1的家属分享的很难找到相似的病友进行交流的情况，确实感觉更像是我们目前所关注的罕见病群体现状，赵军教授也提到希望我们能够把这些病人聚在一块，通过更多的样本收集和分析找到更合适的治疗方法，这跟我们目前在做的罕见肿瘤协作网的一些想法是不谋而合的。
因为我本人是淋巴瘤患者，我们淋巴瘤可能分七八十种的亚型，每个亚型都不太一样，诊疗上也有所差异，这也是让我后面逐步想要往罕见肿瘤方向去做工作的一个原因，现在我在肺癌领域也看到了相似的一些现状，所以罕见肿瘤协作网希望能够将专家、患者连接到一起。可能有些专家即使手里有罕见肿瘤的病人，但因为日常工作很忙也不知道能够为他们做点什么，是不是可以跟全国的专家一起协作，把各自手头的罕见肿瘤病人汇总起来做一些分析工作，让患者能够有更好的获益，这是我作为罕见肿瘤协作网发起人特别想做的。我们希望能成为专家和患者之间的一座桥梁，让更多的肺癌患者可以找到像赵军教授这样对少见靶点有一定研究的专家，集合更多的样本数据去做科学的汇总分析，改善这部分患者群体的诊疗现状。
其次，也希望让一些企业也能够关注到罕见肿瘤患者，虽然是ROS1突变，但是临床表现不同，可能背后还是有很多的基因问题存在。另外我们可能会再去跟一些基因检测公司沟通，他们也应该在这方面做更多的努力，大家都能在一个维度上去把真正相似的病人聚集在一起来做科学的分析工作。这对于我们罕见肿瘤协作网其实也是个很大的挑战，毕竟以前从没有做过这样的工作，但今天听了几位病友家属和赵军教授的分享，我觉得我们团队还是很有使命感的。我们会继续努力为罕见肿瘤的病人牵线搭桥，在各方面资源包括政策方面去做更多的呼吁，把罕见肿瘤病人群体目前面临的现状能描绘出来，激励企业继续研发新药，更好的提升他们的生活质量，把肿瘤逐步的变成真正的慢性病。
赵军主任：关于数据的收集，目前确实比较分散，而且有一些患者的治疗并不太规范，这也是一个很大的问题。所以我们其实更希望罕见靶点的患者参加临床试验，为什么呢？首先因为少见群体新药的研发成本很高，价格会很昂贵，参加临床试验可能是获取新药治疗的一个最佳路径，另外临床试验产生的真实数据对于我们更有分析意义。
当然这91奇迹在这方面做些引领工作，但确实需要真正想做事的专家的支持，其实作为临床医生，我希望病人最好什么事都没有，不用再来找我看病，而不是恨不得一万个病人都跟着我，天天排队找我挂号找我加号，我觉得那不是好医生，好的医生应该把病人治好了，让TA去玩去生活去享受，让TA远离疾病，真正的好医生应该这样去看病。
另外也希望患者朋友们能够给我们提供一些资料，这些资料不是说拿你做研究发文章，而是没有资料我们真的是对疾病的了解非常有限，就只能看国外的，天天去看英文文献。为什么人家做的那么好，因为治疗很规范，可用的药物多，医保也能覆盖，所以最后做出来的研究就有模有样，就能引领你。中国人为什么不可以，中国的数据很乱，治疗也很乱，没法作为数据分析的一个因子，规范、严谨很重要。所以我也希望91奇迹不要成为一个患者之间互相传递怎么买YL药、怎么配剂量、怎么联合药物的患者论坛，这些都没有科学依据的，不能转化成临床。规范治疗非常重要，做患者群体的教育时最重要的是先强调规范，让大家走到一条正常的道路上来。因为互联网社区/群是有放大效应的，应该做好管理和引领工作，带着大家朝有光的方向去走，这才是最重要的。
议题3：嘉宾寄语
王开心-ROS1患者家属：
我相信癌症不是生命的终点，放弃才是，大家加油！
童童-ALK患者家属：
每天持续不断的学习，一点一点的进步，让我们能够在参与诊疗决策的时候更高效的和医生沟通，找到最适合个体的治疗方案，让我们一起加油！
小潘-ALK患者家属：
你掌握的知识，决定了你亲人生命的长度。致奋斗中的你我，加油！
杨辉-ROS1患者家属：
一起学习一起成长，希望和病人一起能够越走越远，越活越久，这是我由衷的发自内心的一种感受。
雨泽-91奇迹运营负责人：
规范化诊疗真的很重要，期待大家的药物可选性越来越多，可及性越来越高。
顾洪飞：
我希望在以后的工作中能够让罕见肿瘤的专家找到罕见肿瘤的患者，罕见肿瘤的患者也能找到对应的专家，肿瘤罕少见，医患多交流。
赵军主任：
一般来讲，我们做科普活动都是我们讲患者听，今天头一次先听患者/家属讲我来听，最后去点评，我想这个形式也是很罕见的。当然，在罕见肿瘤来讲，我今天也看到了一些现实问题，这可能是由各种原因造成的，有社会原因，也有经济原因，也有自己对于专业知识的了解程度原因。不是所有的患者朋友都像今天的这四位嘉宾一样有丰富的知识储备，他们其实已经是在罕见肿瘤里面掌握了很多常识的佼佼者。即便如此，在整个治疗过程中仍有一些迷茫和困惑，甚至走过一些弯路，所以我觉得科普工作真的是非常重要，
在我有生之年，我会一直坚持把自己对肿瘤的了解，我的专业知识或一些小诀窍，包括一些我认识到的甚至很多医生都没有认识到的事情传递出去，帮助大家少走弯路。
特别是针对罕见肿瘤，希望未来跟91奇迹一起做一些事情，按照科学的方式，认准规范治疗的大方向，走真正的循证医学的路。也很希望得到更多的社会支持，发出罕见肿瘤患者自己的声音，给患者朋友带来准确科学的认知。
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