最全总结！肺大细胞神经内分泌癌治疗策略，都在这里！
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肺大细胞神经内分泌癌（Large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung，LCNEC）发病约占所有原发肺癌的 2-3%，呈高度侵袭性，好发于有重度吸烟史、年老的男性。LCNEC 病理特征为胞浆丰富的大细胞，高有丝分裂率，免疫组化标记物为 CgA、Syn、CD56 阳性。
2015 年，WHO 将 LCNEC 定义为肺大细胞癌的一个独特亚型，属于 NSCLC 的亚型之一。
LCNEC 病理诊断难度大，生存较常见 NSCLC 差，几乎与 SCLC 相似。即使早期 LCNEC 经手术切除，其术后复发率仍较高。综合各分期 LCNEC，其 5 年生存率及 5 年无病生存率分别仅为 35%、27%。
由于其罕见性及临床试验的缺乏：1 线治疗仍存争议，仅有小样本的 II 期数据可供参考。2 线治疗则暂无明确推荐意见。
鉴于 LCNEC 的罕见性及对其有限的了解，本文仅对目前 LCNEC 可行的治疗方案做归纳总结。
1、LCNEC 病理特征
确诊 LCNEC，一般需光镜下观察到神经内分泌特征，电镜/免疫组化明确神经内分泌分化（Syn、CgA、CD56 阳性），有丝分裂 ≥11/2 mm?，非小细胞形态，细胞质丰富、核仁清晰。免疫组化显示，逾 80%LCNEC 呈 CgA、CD56 阳性，约 40-50% 的患者 Syn、TTF-1 阳性。
鉴于活检病理诊断的难度，当发现肿瘤细胞呈非小细胞、伴高级别神经内分泌特征，无明显鳞状或腺体分化，并表达超过一种神经内分泌标记物（Syn、CgA、CD56）时，应怀疑 LCNEC。
由于相似的神经内分泌形态与标记物表达，区分 LCNEC 与 SCLC 存在挑战。95% 以上的 SCLC 及约 50% 的 LCNEC 中 RB1 表达完全缺失，因而在可疑病例中，完整的 RB1 表达可能支持 LCNEC 的诊断。
表 1：LCNEC 与 SCLC 的差异性对比
（来源：参考文献 1）
2、分子学特征
受限于 LCNEC 的低发病率，对其分子学特征的了解远不及 NSCLC。
? 肺 LCNEC 的分型：小细胞样 LCNEC 与非小细胞样 LCNEC
Rekhtman et al 使用二代测序（NGS）发现，LCNEC 存在分子层面的异质性，并可大致分为 2 种亚型：
小细胞样 LCNEC（SCLC-like LCNEC）及非小细胞样 LCNEC（NSCLC-like LCNEC）。小细胞样 LCNEC 以 RB1 及 TP53 缺失为特征，而非小细胞样 LCNEC 亚群与 KRAS 突变、STK11/KEAP1 基因突变和/或 TP53 突变相关。
形态学上，小细胞样 LCNEC 亚群的特征更接近 SCLC，如高 Ki-67 及小细胞形态。
? 不同亚型对化疗方案的敏感性
Derks et al 探索了 LCNEC 亚型（RB1 突变 VS RB1 野生型）对化疗的敏感性。结果显示，LCNEC 携带 RB1 野生型基因或表达 RB1 蛋白的患者，对含铂化疗，如吉西他滨/紫杉类＋铂类等，治疗更敏感、获益更多，而非传统认为的 SCLC 标准方案（依托泊苷＋铂类）。
研究显示，小细胞样 LCNEC 较非小细胞样 LCNEC 的 OS 更短，尽管化疗反应率更高。小细胞样 LCNEC 接受 EP 方案化疗，反应率及生存时间较培美曲塞/吉西他滨/紫杉类＋铂类化疗更优。而非小细胞样 LCNEC 接受 EP 或培美曲塞＋铂类化疗，较吉西他滨/紫杉类＋铂类的生存时间更长。
可见，基因分型、分子特征有助判断预后，并指导治疗方案的选用。
? LCNEC 其他分子学特征
Delta 样蛋白 3（DLL3）约在 65% 大细胞神经内分泌癌、72% 初诊小细胞肺癌（SCLC）及 85% 复发 SCLC 表达，而在正常肺组织中无表达。这为 ADC 药物的研发提供了绝佳的靶点。
Miyoshi et al 对 78 例 LCNEC 病理样本进行靶点基因检测，发现 PI3K/AKT/mTOR 通路基因改变发生率 15%，KRAS 突变率 6%，FGFR1 突变率 5%，KIT 突变率 4%，ERBB2 突变率 4%，EGFR 突变率 1%。尽管有意义的突变发生率低，但 LCNEC 仍有可能从潜在的靶向治疗中获益。
尽管对 LCNEC 的分子特征做了诸多探索，但仍属冰山一角。已有的信息显示，对 LCNEC 分子层面的理解有助推动临床治疗的进步。
3、LCNEC 治疗概括
可切除 LCNEC 病例，首选外科切除。
局部晚期或转移性不可切除 LCNEC，最佳治疗策略仍未明确，根据相关指南（如 ASCO），患者可能接受 SCLC 的化疗方案（依托泊苷＋铂类），或 NSCLC 的化疗方案。
整体而言，LCNEC 较 NSCLC 表现出更强的侵袭性，对 SCLC 标准化疗方案的反应率又更差。
近期数据提示，RB1 表达情况可能作为 LCNEC 治疗方案选择的潜在标记物。RB1 缺乏选择 SCLC 化疗方案，否则选择 NSCLC 化疗方案。
2 线治疗则暂无明确推荐意见。
尽管靶向 TKIs 及抗 PD-1/PD-L1 单抗重塑了 NSCLC 的治疗策略并取得巨大成功，但对罕见癌种 LCNEC 而言，临床试验数据的缺乏使得时至今日，仍无明确的靶向/免疫治疗推荐意见。
文献报道有 LCNEC 携带 EGFR 突变、ALK 重排、KRAS 突变的案例。
零星的数据显示，一线治疗失败的患者使用免疫治疗，部分取得一定疗效。
4、早期 LCNEC：外科手术与放射治疗
外科手术是局限性 LCNEC 的主要治疗手段。这一推荐意见主要基于回顾性研究及个案报道。对于能手术切除的患者，首选外科手术切除。
大型回顾性研究表明，较之未经手术治疗的患者，手术切除显著改善了 OS，包括 I-II 期、IIIA 期甚至 IIIB 期患者。当然，术后的高复发率也提示需要更全面的综合治疗策略。
一项纳入 57 例术后患者的回顾性研究显示，分期晚、淋巴结受累是预后不良因素。表达 CgA、CD56 或 2 者均表达，是无复发生存时间缩短的预测因子，也可能预示着更差的 OS。
放疗治疗早期 LCNEC 的指征仍不明确。回顾性研究显示，I 期 LCNEC 患者接受手术切除或 SBRT，手术患者的 OS 更佳（5 年 OS 率：50% VS 27%）。研究显示，II-IIIA 期患者行根治性放化疗，其生存预后较手术差，尽管手术患者可接受术后辅助治疗或新辅助治疗。
T1-2N0 患者接受 SBRT 或手术治疗，mOS 分别为 34.6 月、57.2 月。T1-2N0 LCNEC 不适合手术的患者，接受 SBRT 较传统分割放疗，效果更佳。I-III 期患者接受放化疗较单纯化疗有更好的预后。
5、术后辅助治疗策略
LCNEC 预后较其他 NSCLC 差，哪怕是接受根治术的患者人群。合理的术后辅助治疗对改善预后可能起到至关重要的作用。
研究显示，I 期 LCNEC 的 5 年生存率 33-62%，II 期在 18-75%，III 期在 8-45%。术后 1 年的复发率为 64%，3 年复发率高达 91%！
鉴于其罕见性，前瞻性研究的数据仍有限。
研究认为：早期 LCNEC 术后行辅助放疗，并无额外裨益。而辅助化疗对延缓复发、改善生存有积极意义。
Iyoda et al 的研究提示，EP 方案术后辅助化疗有助提升 5 年生存率（88.9% vs 47.4%）。
伊立替康＋顺铂术后化疗，也显示出改善肺高级别神经内分泌癌（LCNEC＆SCLC）患者生存的趋势。
研究显示，伊立替康＋顺铂与依托泊苷＋顺铂的辅助化疗方案，疗效上未见显著差异。
大型回顾性研究确证了辅助化疗对患者生存的裨益，值得注意的是，辅助化疗在术后 3-6 个月内进行可能获益更佳。肿块＜2 cm 或术后超过 6 个月再行辅助化疗的患者获益并不明显。
对于 I 期 LCNEC，术后辅助化疗是否有效，仍存争议。
6、局部晚期 LCNEC 的治疗
III 期无法切除的 LCNEC，推荐化疗＋放疗联合治疗。
Limmonik et al 一项纳入 5797 例局部晚期 LCNEC 患者的回顾性研究显示，根治性同步放化疗较单纯化疗疗效更佳（mOS：16.1 vs 11.9 月）。这一结论在其他大型回顾性研究中也得到验证。
在化疗方案的选择上并无前瞻性数据可供参考。2 项小型回顾性研究显示 EP 方案可取得类似 SCLC 的疗效。
总结而言，基于有限的数据，可认为含 4 周期 EP 方案的同步放化疗，是不可切除 III 期 LCNEC 合理的选择。
7、晚期 LCNEC：系统化疗
? 一线治疗
LCNEC 的病理特征与 SCLC 相似，但划归 NSCLC。晚期转移性 LCNEC 的化疗方案 「 金标准 」 仍存争议。
鉴于 LCNEC 生物学特性上与 SCLC 的关联性，4-6 个周期的 EP 方案（依托泊苷＋顺铂/卡铂）化疗值得推荐。
? Sun et al 的回顾性研究探讨了 LCNEC 究竟适用 SCLC 的化疗方案，或者 NSCLC 的化疗方案。结果显示 SCLC 标准化疗方案较 NSCLC 方案疗效更佳（mPFS：6.1 VS 4.9 月，mOS：16.5 VS 9.2 月，ORR：73% VS 50%）。多项小型研究证实：EP 方案可在 LCNEC 取得不错的治疗反应。
? Niho et al 的研究探讨了伊立替康＋顺铂治疗晚期 LCNEC 及 SCLC 的疗效对比，结果 LCNEC 组在 ORR（40% VS 80%）、OS（12.6 VS 17.3 月）上均不及 SCLC 组，这意味着尽管该方案在 LCNEC 有效，但抗癌活性较 SCLC 更差！
现今，临床倾向于使用 SCLC 标准方案治疗 LCNEC，但取得的治疗反应较广泛期 SCLC 更低！
LCNEC 的恶性程度及难治性可见一斑！
? 二线治疗
晚期 LCNEC 的标准二线治疗仍无确切方案。日本对 amrubicin 进行了诸多探索，该药在 18 例 LCNEC 患者 ≥2 线使用时，ORR 为 27.7%。替莫唑胺在个案报道中为一例女性 LCNEC 患者取得 PR。
研究认为，约 60% 肺 LCNEC 不表达 SCLC 分子特征（TP53、RB1 突变），这可能是 LCNEC 患者铂难治/快速耐药的机制。
综上，晚期 LCNEC 的预后极差，系统化疗对改善 OS 的价值似乎有限。
8、LCNEC 的前沿治疗进展
? 免疫治疗
尽管缺乏 LCNEC 使用免疫药物（ICIs）的前瞻性数据，但诸多研究对 LCNEC 的 PD-L1 表达等做了探索，为窥见免疫治疗的疗效提供了窗口。
Fan et al 的研究中，10 例肺 LCNEC 患者 100% 呈 PD-L1 阳性，80% 呈 PD-1 阳性。Kim et al 的研究显示，相当一部分的 LCNEC（多于 SCLC）在肿瘤浸润免疫细胞上表达 PD-L1，且 PD-L1 在 TMB-H 样本中更常见。
LCNEC 较 SCLC 及低级别神经内分泌瘤，PD-L1 表达程度更高，因而值得进一步探索 ICIs 的疗效。
Chauhan et al 的个案报道中，3 名 LCNEC 患者含铂化疗失败后，予 nivolumab 免疫治疗，取得客观治疗反应或 SD。Levra et al 的研究纳入 10 名患者，6/10 取得 PR，1/10 取得 SD，mPFS 达 57 周。另有个案报道显示，术后、辅助化疗后复发的 PD-L1 阴性、TMB-H 患者，接受免疫治疗后肿块迅速消减。
尽管免疫治疗的有效性仍待验证，但在后线缺乏治疗方案时，ICIs 似乎应成为合理的选择。仍待前瞻性的临床研究来确证 ICIs 在 LCNEC 的治疗价值
? 靶向 TKIs 治疗
对肺 LCNEC 而言，多在 LCNEC 合并腺癌的组织中查见靶基因突变，而单纯 LCNEC 靶基因突变极少见。
报道显示，LCNEC 携带 EGFR 突变的患者，可从吉非替尼治疗中获益。
EGFR 阳性 NSCLC，其病理类型转换为 LCNEC，可能是其对 TKI 耐药的潜在机制。
临床报道中，对 LCNEC 经检测发现携带 ALK 重排的患者，接受 TKI 治疗的疗效有好有坏。
尽管 PI3K/AKT/mTOR 通路改变在 LCNEC 中常被检测到，但遗憾的是尚无有效的靶向药开发出来。
? ADCs
Delta 样蛋白 3（DLL3）约在 65% 大细胞神经内分泌癌、72% 初诊小细胞肺癌（SCLC）及 85% 复发 SCLC 表达，而在正常肺组织中无表达。这为 ADC 药物的研发提供了绝佳的靶点。
Rova-T（Rovalpituzumab Teserine）系第一个靶向 DLL3 的 ADC，在其初期临床试验中，治疗 SCLC、LCNEC 的 ORR 达 18%。遗憾的是，II 期 TRINITY、III 期 TAHOE、III 期 MERU 研究中，Rova-T 治疗 SCLC 的疗效未达预期。
另一款靶向 DLL3 的 ADC 药物 SC-002，其在早期研究中治疗难治性 SCLC/大细胞神经内分泌癌，ORR 为 14%（5/35）。
由于 Rova-T、SC-002 有限的疗效及较强的毒副反应，二者的研究及发展陷入停滞。
Odate et al 研究发现，LCNEC 较 SCLC，前者原肌球蛋白相关激酶 B（tropomyosin-related kinase B, TrkB）和脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）表达显著增高，可作为潜在的靶点。
9、结语
? LCNEC 是一种罕见的、呈高度侵袭性的恶性肿瘤。临床实践中使用 SCLC 标准方案治疗时，其疗效较 SCLC 可能更差！
? 早期 LCNEC 应行手术切除，鉴于其极高的术后复发率，合理的术后辅助治疗至关重要。
? 晚期 LCNEC 根据分子学特征，分为小细胞样 LCNEC 和非小细胞样 LCNEC 两种亚型，可根据亚型选择合适的化疗方案。
? 后线治疗考虑免疫药物是合理的。LCNEC 的靶向治疗仍待探索。
参考文献1Ferrara MG, Stefani A, Simbolo M, et al. Large Cell Neuro-Endocrine Carcinoma of the Lung: Current Treatment Options and Potential Future Opportunities. Front Oncol. 2021 Apr 15;11:650293. doi: 10.3389/fonc.2021.650293.
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