非小细胞肺癌HER2靶向治疗有哪些进展？这篇帮你总结好了
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目前认为携带HER2改变的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2的激活通过三种机制发生，即基因突变（1%-4%的病例）、基因扩增（2%-5%）和蛋白过表达（2%-30%），预后和预测结果不同。
到目前为止，非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2突变NSCLC患者中显示出较小获益，客观缓解率（ORR）范围为0%-19%。未发现曲妥珠单抗化疗优于单独化疗[中位无进展生存期（PFS）分别为6.1个月和7个月]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2抗体阻断的疗效有限（ORR范围为13%-21%）。
相比之下，新型选择性更高的HER2 TKI（如Poziotinib和吡咯替尼）在HER2突变预治疗的NSCLC患者中显示出有前景的活性，缓解率分别高达38%和44%。最令人鼓舞的数据来自在HER2突变NSCLC患者中评价抗体偶联药物（ADC）ado-trastuzumabe-emtansine（TDM-1）和trastuzumab deruxtecan（DS-8201）的II期研究，缓解率分别为50%和62%，这些药物为HER2改变NSCLC的治疗带来了希望。
此外，HER2突变NSCLC的治疗模式已经发生了从单药治疗向具有不同作用机制的药物联合治疗的转变，例如ADC与不可逆TKI或免疫检查点抑制剂，将改变HER2驱动的NSCLC的治疗前景。本文对HER2突变NSCLC的治疗策略进行了实用、简明和更新的综述。
非选择性HER2 TKI
1.阿法替尼：DeGrève等人首次在一项在既往接受过治疗的携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者中开展的II期研究中评价了阿法替尼的疗效和安全性。疾病进展后，患者可继续接受阿法替尼50mg加紫杉醇（每周80mg/m2，每3/4周为1周期）治疗。在7例HER2突变患者中，阿法替尼单药治疗时分别有1例和5例患者达到未证实的部分缓解（PR）和疾病控制，而另1例患者在接受联合治疗后41.9周达到证实的PR。
在一项同情用药项目中，28例既往接受过大量治疗的HER2突变NSCLC患者接受阿法替尼30-50mg每日一次治疗，中位至治疗失败时间（TTF）为2.9个月。4例存在A775_G77GinsYVMA插入突变的患者继续接受长于1年的阿法替尼治疗，TTF为9.6个月，ORR为33%，疾病控制率（DCR）为100%。
这些结果表明，阿法替尼可能对这种特殊突变亚型患者有效。在一项回顾性研究中报告了相似的结果；相反，在另一项观察性研究中，携带G778_P780dup和G776delinsVC突变的患者从阿法替尼治疗中获益最大。
在EUHER2回顾性研究中，101例HER2突变NSCLC患者中的65例接受了抗HER2药物治疗。阿法替尼在11名患者中具有中度活性，ORR和中位PFS分别为18.2%和3.9个月。NICHE II期试验纳入了13例接受阿法替尼40mg每日治疗的HER2突变难治性NSCLC患者，ORR和DCR分别为7.7%和53.8%；中位PFS和中位总生存期（OS）分别达到15.9周（95%CI，6-35.4）和56.0周。
2.达可替尼：达可替尼是一种不可逆的泛HER2 TKI，可与EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶结合。在一项II期试验预先指定的队列中，包括既往接受过HER2突变治疗且每日接受达可替尼30-45mg的患者，26例患者中有3例达到PR（ORR 12%）。中位PFS和OS分别为3个月（95%CI，2-4）和9个月（95%CI，7-21）。所有应答者均有P780_Y781insGSP或M774delinsWLV突变，而在A775_G776insYVMA插入患者中未观察到应答。
3.来那替尼：Nagano等人报告了阿法替尼和来那替尼对A775_G776insYVMA插入具有较高水平细胞死亡的患者来源的肿瘤类器官的体外活性。相反，L775P和L775S突变与这些药物的耐药性相关。
SUMMIT II期篮子试验包括26例携带HER2突变的难治性NSCLC病例，每日接受240mg来那替尼治疗。仅在1例患者（ORR 3.8%）中观察到PR，该患者存在激酶结构域错义突变（L755S）。尽管缓解率较低，但中位PFS为5.5个月，6例患者继续治疗长于1年。
选择性HER2 TKI
4.Poziotinib：Poziotinib是一种共价、不可逆和强效的EGFR/HER2抑制剂。一项首次人体I期试验在75例晚期、基因组未选择的实体瘤（包括NSCLC）患者中评估了连续和间歇性Poziotinib的安全性和最大耐受剂量（MTD）。47治疗耐受性良好，推荐的II期剂量为每日16mg。连续给药队列51例患者中的8例和间歇给药队列20例患者中的4例达到PR。
在12例既往接受过大量治疗的EGFR或HER2外显子20突变NSCLC患者中进行的一项Poziotinib单中心II期试验的早期结果表明，ORR为42%（16mg每日剂量），缓解持续时间超过1年，HER2突变组的中位PFS时间达到5.6个月。
ZENITH20是目前正在进行的Poziotinib确证性多中心和多队列II期试验，包括初治患者。2020年世界肺癌大会（WCLC）上展示了包括90例HER2突变预治疗NSCLC患者的队列结果：ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2），中位缓解持续时间（DoR）为5.1个月（95%CI，4.2-5.5），中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）。在既往接受过大量治疗（3线既往治疗）的患者中观察到更大的缓解（38.7%）。基线时中枢神经系统（CNS）受累的14例患者中有4例达到客观缓解（28.6%），而其余患者保持稳定，因此CNS特异性DCR为100%。
5.吡咯替尼：吡咯替尼是EGFR、HER2和HER4的小分子共价、泛HER抑制剂。在一项单中心II期研究中，15例既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者每日接受吡咯替尼400mg治疗，结果良好，8/15例患者达到PR（ORR 53.3%），中位PFS为6.4个月（95%CI，1.6-11.2个月）。包含60例HER2突变难治性NSCLC患者的后续多中心II期试验的更新数据显示ORR为30%，中位DoR为6.9个月（95%CI，4.9-11.1个月），中位PFS和OS分别为6.9个月（95%CI，5.5-8.3）和14.4个月（95%CI，12.3-21.3）。
在预先指定的亚组分析中，44例携带12bp外显子20插入的患者（27.3%）和5例携带9bp外显子20插入的患者（60%）获得更高的ORR，而G776和L755P突变患者的ORR分别为16.7%和25%。既往接受过至少2线化疗的患者的缓解率也较高（ORR 44% vs 20%），但CNS受累方面未观察到差异（25% vs 31.3%）。
6.Tarloxotinib：一项II期试验目前正在招募携带EGFR外显子20插入或HER2突变的化疗预治疗NSCLC患者，以及任何实体瘤和NRG1、EGFR、HER2或HER4融合的患者。Tarloxotinib以每周150mg/m2的剂量静脉给药。HER2突变队列（n=11）的初步数据显示，9例可评估患者中，有2例PR（ORR 22%）和4例疾病稳定（DCR 67%）。
7.Mobocertinib：Mobocertinib（TAK-788/AP3278）是新一代TKI，通过EGFR活性位点中Cys797残基的共价修饰与EGFR不可逆结合。在34例EGFR/HER2外显子20插入的难治性NSCLC患者中进行的I/II期首次人体多中心研究的早期结果报告，14例可评估患者中的3例出现客观缓解，所有患者均携带EGFR外显子20插入。推荐剂量为每日160mg，毒性与其他TKI一致。II期试验仍在招募患者，以评价TAK-788在携带EGFR或HER2外显子20突变的NSCLC患者中的疗效（NCT02716116）。
虽然HER2突变亚型的疗效数据仍有待等待，但最近已发表了EGFR突变扩展队列的更新结果，在28例患者中的12例（ORR 43%）中观察到经证实的PR，DCR为86%，中位PFS为7.3个月（95%CI，4.4-15.6）。
抗HER2 ADC
8.T-DM1：T-DM1通过受体介导的内吞作用渗入HER2阳性肿瘤细胞，溶酶体中抗体部分蛋白水解降解后释放DM1。一项小型II期试验报告T-DM1单药治疗15例复发性HER2改变NSCLC患者的疗效有限，总体ORR为6.7%，中位PFS和OS时间分别为2个月（95%CI，1.4-4）和10.9个月（95%CI，4.4-12）。HER2扩增/过表达亚组未获得缓解，HER2突变队列7例患者中仅1例获得PR（ORR 14.3%）。由于疗效有限，本研究提前终止。
Li等人进行的一项II期篮式试验的分析强调了T-DM1在HER2突变NSCLC患者中的潜在作用，以3.6 mg/kg的剂量静脉给药。18例患者中的8例达到PR，中位DoR为4个月（范围：2-9），中位PFS为5个月（95%CI，3-9）。79纳入28例HER2突变预治疗NSCLC患者的更新数据显示ORR为50%（95%CI，31%-69%）。后一项篮子试验纳入的11例HER2扩增NSCLC患者也接受了T-DM1给药，ORR为55%（95%CI，23-83）。
此外，Peters等人研究了T-DM1在HER2过度表达NSCLC中的疗效，免疫组化（IHC）2+亚组无缓解，IHC3+亚组的ORR为20%（95%CI，5.7-43.7），尽管中位PFS（2.6 vs 2.7个月）和OS（12.2 vs 5.3个月）时间相当。
9.DS-8201：DS-8201的体外和体内试验显示，其对T-DM1耐药和HER2低表达模型具有极佳的抗肿瘤活性，同时具有良好的药代动力学和安全性特征，因此表明其有可能解决HER2改变肿瘤患者未满足的医疗需求。在非乳腺和非胃/胃食管肿瘤中评价DS-8201的首次人体I期试验的扩展队列入组了携带HER2改变的复发性NSCLC患者,更新数据包括11例既往接受过HER2突变治疗的NSCLC患者，显示ORR为72.7%，中位DoR为9.9个月（95%CI，6.9-11.5），中位PFS为11.3个月（95%CI，8.1-14.3）。
多中心II期试验DESTINY-Lung01的结果显示：HER2突变队列（队列2）包括42例患者，产生了前所未有的疗效数据，ORR为61.9%（95%CI，45.6-76.4），中位DoR为NR（95%CI，5.3-NR），中位PFS为14个月（95%CI，6.4-14）。OS数据尚不成熟（95%CI，11.8个月-NR）。
DESTINY-Lung01试验还纳入了49例HER2过度表达的NSCLC患者（队列1）。与队列2相比，尽管结果不那么可观，但结果仍很有前景，ORR为24.5%（95%CI，13.3-38.9），中位DoR为6个月（95%CI，3.2-NR），中位PFS为5.4个月（95%CI，2.8-7）。根据HER2 IHC表达水平，缓解无差异（IHC3+和IHC2+患者的ORR分别为20.0%和25.6%）。
随着HER2改变的晚期NSCLC中HER2靶向治疗的出现，正在探索新的视野，从而为这种不治之症带来希望。尽管与其他TKI相比，Poziotinib和吡咯替尼对HER2突变NSCLC显示出更强的活性，但基于ADC的治疗似乎在HER2突变和HER2阳性难治性NSCLC患者中提供了最高的缓解率和最佳的生存结局。这些新数据都强调了在诊断晚期NSCLC时加入常规HER2检测的必要性。
参考文献：M.Riudavets,I.Sullivan,P.Abdayem,D.Planchard,Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer(NSCLC):a glimpse of hope?An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations,ESMO Open,Volume 6,Issue 5,2021,100260,ISSN 2059-7029,https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100260.
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