D1228N 突变—MET 14 外显子对克锉替尼耐药机制的影响
MET 14外显子突变可谓非小细胞肺癌靶向治疗研究界冉冉升起的新星。鉴于携带此种突变的
非小细胞肺癌患者可对MET 抑制剂产生良好的疗
效反应，针对 MET 14 外显子突变的临床试验正如
火如荼地展开。近期的一项临床试验更是得出，
克唑替尼治疗MET 14外显子突变患者可达到44%
的有效率（95%可信区间 22%~ 69%）
。然而不
能忘却的是，由于基因扩增、第二位点突变、旁路
激活以及病理类型转变等情况的存在，靶向治疗
最终都会走向耐药
。那么，MET 14 外显子突变
患者对克唑替尼产生耐药的原因究竟是什么、耐
药后又会何去何从？下面的一项研究或许会带给
大家答案。
一位76岁老年女性于2013年5月确诊为右肺
鳞癌（cT2aN2M0 ⅢA 期），接受紫杉醇+卡铂全身
化疗并同步放疗
。不幸的是，2014年6月复查显
示肝脏及骨多发病灶。肝穿刺活检病理结果提示
转移性肺鳞癌。之后，患者接受骨转移灶的姑息
性放疗并入组了一项免疫抑制剂的临床试验。
2015 年 8 月，患者肿瘤基因检测结果提示 MET 14外显子 D1010H 突变，未合并 EGFR/KRAS 突变或
者 ALK/ROS1 重排。遂入组一项应用克唑替尼的
临床试验（NCT00585195）并产生了部分缓解的良
好疗效（RECIST 1.0）。2016 年 4 月患者由于肝脏
出现多个新结节，再次行肝脏新生结节穿刺并行
基因检测，检测结果提示，除原有的 D1010H 突变
外，新增了一种突变—D1228N 突变走进了医生视
野。同时，免疫组化提示磷酸化 MET 蛋白呈高表
达状态，意味着MET信号通路处于异常激活状态，
可见，D1228N 突变的出现，重新激活了 MET 信号
通路，使克唑替尼失去了用武之地。
该报道通过1例个案首次揭示，位于MET激酶
结构域的 D1228N 突变是 MET 14 外显子突变患者
对克唑替尼产生获得性耐药的机制。既往细胞实
验已经证实，Y1230 和 D1228 突变通过影响Ⅰ型
MET 抑制剂与 MET 激酶结构域的结合以及稳定
性，对MET抑制剂产生获得性耐药；但Ⅱ型MET抑
制剂由于作用机制的不同，完全不会受这种突变
的影响
。因此，深入了解 MET 抑制剂的作用机
理并发现产生耐药的第二突变，可能会优化后续
治疗药物的选择。
虽然看似已经对MET 14外显子突变的机制有
了些许了解，但事实上，我们依然有很长的路要
走。第二突变并非是MET 14外显子突变获得性耐
药的唯一机制，并且不同结构及作用机制的MET抑
制剂的耐药机制也不尽相同
。我们需要将作用机
制与耐药机制结合思考，切忌“一叶障目，不见泰
山”。而为了全面了解耐药机制，在患者疾病进展
时进行二次活检并进行全面的基因检测是至关重
要的手段。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，希
望未来我们可更加全面深入地了解MET耐药机制，
并根据耐药机制的不同，优化后续治疗。待续…
页:
[1]