了解bim抑癌基因
BIM是B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）家族的促凋亡成员之一，在肿瘤形成过程中起调节细胞凋亡的作用。激活的BIM主要通过移位于线粒体膜，经不同途径发挥促凋亡作用。BIM通常可被不同的上游或下游信号通路影响，表现出表达水平的上调或下调。其在肿瘤形成过程中起抑制作用，因此BIM在恶性肿瘤细胞内表达水平的降低会抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤的发生发展。
2015年中国抗癌协会肺癌专业委员会达成了“非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识”，其中提出，EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM！治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡。其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。
东亚人群中BIM 基因的2号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
早先，一项三期EURTAC临床试验表明，BIM低表达可预测EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者TKI治疗的有效性。
统计分析显示，将接受特罗凯治疗的患者分为BIM高表达组和BIM低表达组，其PFS分别为12.9和7.2个月，OS分别为28.6和22.1个月，差异有统计学意义(P<0.05)。
说明BIM基因缺失多态性导致EGFR敏感突变的NSCLC患者不再对TKI治疗敏感，因此患者对TKI耐药。除此之外，ALK/ROS1融合突变也是非小细胞肺癌常见的驱动基因，近期发表在《Cancer》上的一篇文章，报道了中国非小细胞肺癌患者中，同时存在ALK/ROS1融合突变和BIM缺失时，克唑替尼的治疗效果不理想。
69名ALK/ ROS1融合突变的非小细胞肺癌患者中，9人同时存在BIM缺失。调查表明，BIM缺失与患者的临床病理表现无差异，但是PFS明显缩短（中位PFS，182天vs 377天，P=0 .008），OR降低（44.4％ vs 81.7％，P=0.041）。
ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，BIM状态对PFS的影响，差异有统计学意义（中位PFS，83天vs 305天，P=0 .0304）。
而ROS1阳性的非小细胞肺癌患者PFS与BIM状态无差异（中位PFS，218天vs未达到，P=0.082）。
由此可见，BIM缺失多态性使得ALK抑制剂治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者效果下降，提示BIM缺失可以作为预测ALK阳性的NSCLC患者疗效的独立预测因子。
BIM作为抑癌基因，在调控细胞凋亡中起重要作用，其表达水平的降低及功能缺陷与抗肿瘤药物的耐药及不良反应相关，在应用抗肿瘤药物的同时检测BIM状态能更高的指导临床治疗。
因此，寻找检测BIM缺失多态性更敏感的方法，并通过不同分子水平检测共同分析以提高精确性可作为进一步探究的方向，将为更好指导患者选择个体化治疗方案提供更多准确的依据。
在非小细胞肺癌的治疗中，采用不同途径多靶点的联合治疗，从而发挥最大药物疗效的同时，减小药物不良反应及耐药性。
细胞实验：伏立诺他联合吉非替尼使用时，可上调BIM蛋白并有效诱导细胞凋亡
HDAC抑制剂可以调控很多基因的表达，包括一些促凋亡的分子。作者提出假说：伏立诺他，一种HDAC抑制剂，可以使得存在BIM缺失多态性的EGFR突变型非小细胞肺癌细胞系对吉非替尼敏感。在EGFR突变型非小细胞肺癌细胞系中，伏立诺他使得PC-3和HCC2279中存在BH3结构域的BIM蛋白表达量依赖性地增加。在BIM野生型细胞系中，吉非替尼抑制下游信号，包括磷酸化的EGFR，Erk和Akt，引发细胞凋亡。而BIM杂合突变型细胞系中，尽管吉非替尼抑制了磷酸化的EGFR，Erk和Akt，但只能诱导很少的细胞凋亡。然而，当伏立诺他和吉非替尼联合使用时，BIM表达量、裂解的PARP蛋白和caspase-3显著增多。伏立诺他和吉非替尼联合使用时，caspase-3/7的活性也比单独使用吉非替尼或伏立诺他高。
这些结果说明吉非替尼和伏立诺他诱导BIM调节caspase-3/7的活性，并且伏立诺他偏向先诱导含有exon4的BIM转录本。因此，伏立诺他联合吉非替尼使用，增加了含有BH3结构域的BIM蛋白表达量，因此使得体外BIM多态性的EGFR突变型非小细胞肺癌细胞系凋亡敏感。
动物实验：伏立诺他联合吉非替尼治疗方案，可显著缩小肿瘤
单独使用吉非替尼几乎安全吸收由HCC827形成的小鼠移植瘤。尽管吉非替尼单一疗法可以阻止PC-3细胞系形成的小鼠移植肿瘤增大，却不能诱导其衰退。
说明在活体实验中，BIM突变型细胞系依旧对吉非替尼的敏感性低，而伏立诺他单一疗法仅能轻微地抑制肿瘤的生长，伏立诺他和吉非替尼联合使用可以显著缩小肿瘤。
机制研究：联合使用，增加BIM蛋白表达量，诱导肿瘤细胞凋亡
为了明确伏立诺他和吉非替尼的作用机制，作者对肿瘤凋亡细胞进行TUNEL染色观察。吉非替尼可以诱导大量HCC827细胞系的肿瘤细胞凋亡却对PC-3细胞系的肿瘤细胞没有影响。说明不管是在体外实验还是在活体实验中，存在BIM多态性的EGFR突变型非小细胞肺癌细胞系对于吉非替尼诱导的细胞凋亡都是敏感性低的。更重要的是，尽管在PC-3肿瘤细胞中，单独使用伏立诺他对细胞凋亡几乎没有作用，但伏立诺他和吉非替尼联合使用明显诱导了其凋亡。Western blot分析显示，吉非替尼诱导了HCC827肿瘤细胞的caspase-3裂解，而在PC-3肿瘤中没有这一作用。在PC-3肿瘤细胞中，吉非替尼或伏立诺他几乎对caspase-3裂解没有影响，而它们联合使用却增加了BIM蛋白表达量，提高了caspase-3的裂解。
这些发现说明，存在BIM多态性的EGFR突变型非小细胞肺癌细胞系，伏立诺他和吉非替尼联合使用增加BIM蛋白表达量，诱导肿瘤细胞凋亡。
国内研究现状
2013年中国抗癌协会肺癌专业委员会发表的专家共识中提出，EGFR突变型肺癌建议检测BIM，以发现原发性耐药。但鉴于这一共识在专家组中存在较大争议，并未引起业界过多的关注。目前，关于BIM基因多态性与EGFR-TKI药物耐药性关系之间的研究仍在广泛持续。
这个之前看到过，值得关注下 javacoder 发表于 2017-11-25 21:14 static/image/common/back.gif
这个之前看到过，值得关注下
家母还好，以前看过你的贴子。
推迟靶向药物的耐药性。这个很重要啊。为什么没有大力推广
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