[转帖]对小细胞肺癌可能有效的靶向治疗药物

jiayu

<div id="article"><div align="center"><b><font size="3">对小细胞肺癌可能有效的靶向治疗药物</font></b></div><h1><font size="3">Bruce E. Johnson, MD<b></b></font></h1><div><font size="3"><b>概述</b>：在过去的30年里，新的抗肿瘤药物对小细胞肺癌的疗效令人失望而且发展迟缓。研究对小细胞肺癌病人潜在有效的靶向治疗药物在过去的5年中大量的增加了。正在研究的靶向药物包括血管生成抑制剂、重组分子、反义Bcl-2抑制剂、sonic hedgehog信号传导通路抑制剂。研究得最为广泛的几种药物是血管生成抑制剂，包括贝伐单抗（bevacizumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂、沙利度胺。重组分子BB-10901正在进行Ⅱ期临床研究，治疗复发的小细胞肺癌病人。沙利度胺与化疗联用治疗广泛期的小细胞肺癌病人在评估中。其它方面包括研发sonic hedgehog信号通路抑制剂，已发现几个有药理作用的前导化合物，但还没在病人身上试验。研究者希望这些药物能为小细胞肺癌带来新的疗效。</font></div><div><font size="3">在过去的30年里，局限期的小细胞肺癌病人通过化疗和胸部放疗预后得到了改善。但是98％的广泛期小细胞肺癌病人死于此病。这种高的死亡率促使我们研究改变化疗策略，加入第3或第4个药物联合化疗或干细胞支持下的超大剂量化疗。但是在广泛期的小细胞肺癌病人中这些方法都没有能延长患者的生存期。</font></div><div><font size="3">靶向治疗在非小细胞肺癌病人的应用中已经取得成功。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼已经在全世界范围内批准用于已治疗过的非小细胞肺癌的患者。此外，贝伐单抗加紫杉醇和卡铂对照紫杉醇和卡铂一线治疗晚期肺腺癌病人显示出生存期的延长。引入有效靶向药物治疗小细胞肺癌已经落后于非小细胞肺癌。然而,正在研究的药物数目在增加,其中包括那些已经显示出对非小细胞肺癌和其他肿瘤有效的药物。研究者把这些靶向治疗药物分类如下: 血管生成抑制剂、重组分子、Bcl-2抑制剂，和sonic hedgehog信号传导通路抑制剂。本文介绍这些药物的作用机理、正在进行的临床研究以及对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的疗效。不包括已经检测过的且没有显著抗肿瘤活性的靶向药物。</font></div><div><b><font size="3">血管生成抑制剂</font></b></div><div align="left"><font size="3">在小细胞肺癌中正在试验中的血管生成抑制剂包括：抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体如贝伐单抗，血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂及沙利度胺。VEGF是一种肝素结合糖蛋白，是正常血管生成和毛细血管再生所必需的，VEGF通过介导VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用而起调节功效。贝伐单抗是人源化的抗VEGF的单克隆抗体。有两个不同的单组Ⅱ期临床研究：贝伐单抗加上VP-16和DDP（Eastern Cooperative Oncology Group E3501）或加上CPT-11和DDP (Cancer and Leukemia Group B 30306)一线治疗广泛期的小细胞肺癌。这些临床研究的结果在国内或国际的会议上还没作演讲交流。贝伐单抗已经证实在晚期非小细胞肺癌病人中与化疗联合可以延长生存期。</font></div><div align="left"><font size="3">有很多VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括索拉非尼（sorafenib），ZD2172,ZD6474。索拉非尼（BAY43-9006）是一个多靶激酶抑制剂，通过作用于Raf激酶、VEGFR-2、VEGF-3和血小板衍生的生长因子受体β(PDGFRβ)抑制肿瘤生长和血管生成。ZD2171抑制VEGFR-1、 VEGFR-2、VEGFR-3和c-kitPDGFRα和β。ZD6474抑制VEGFR-2和表皮生长因子受体（EGFR）。其中索拉非尼和ZD2171正在进行单药的Ⅱ期临床研究。索拉非尼（Southwest Oncology Group trial S0435）和ZD2171（California Cancer Consortium trial PHII-64）用于有可测量病灶的既往治疗过的小细胞肺癌。这些病人被随访观察有效率和生存期。ZD6474在加拿大国立癌症研究所进行试验用于维持治疗（CAN-NCIC-BR20）。用于初始化疗加或不加放疗的小细胞肺癌病人，取得PR或CR的病人随机进入Ⅱ期临床，服用ZD6474并随访TTP（time to progress）和生存期。在非小细胞肺癌的Ⅱ期随机临床研究中ZD6474显示出抗肿瘤的活性。多西紫杉醇加ZD6474对照多西紫杉醇加安慰剂治疗复发的非小细胞肺癌病人有更长的TTP。</font></div><div align="left"><font size="3">沙利度胺有抗血管生成作用，当前正在小细胞肺癌病人中研究。沙利度胺能抑制血管生成且在已形成的新生血管系统中诱发凋亡。沙利度胺用于维持治疗的单药Ⅱ期临床研究正在试验中（(Case Western Reserve University trial 1502）。初始化疗并取得PR或CR的广泛期小细胞肺癌病人入选该临床研究。此外，沙利度胺与化疗联用的Ⅲ期随机临床研究正在试验中（London Lung Cancer Group study 12）。用VP-16和卡铂加或不加沙利度胺治疗广泛期的小细胞肺癌病人，随访观察有效率、TTP和生存期。</font></div><div align="left"><b><font size="3">重组分子</font></b></div><div align="left"><font size="3">N901是鼠源化的抗CD56抗原决定簇（NHK-1或神经细胞粘连分子）的单克隆抗体与阻断型蓖麻毒素共价偶联。在小细胞肺癌细胞表面发现有抗CD56抗原决定簇。有一个病人在N901治疗后获得临床疗效。但是鼠源化的单抗引起的免疫反应和蓖麻毒素使得N901的进一步发展受到限制。抗CD56的单克隆抗体现在已人源化，抗体与maytasinoid效应分子DM-1形成共价偶联物。Maytasinoid是微管解聚复合物。这个新药名为BB10901或huN901-DM1。复发的且在癌细胞表面检测到CD56的小细胞肺癌病人正在加入接受BB10901的治疗的Ⅱ期临床研究（British Biotech Pharmaceuticals trial BBIO-C10/IVB/001），以评价该药治疗的临床疗效。最初的10个病人有2例已经获得PR，该研究正在进行中。</font></div><div align="left"><b><font size="3">BCL-2抑制剂</font></b></div><div align="left"><font size="3">大多数的小细胞肺癌表达Bcl-2,它可能是导致化疗抗药性的原因。G3139 (oblimersen sodium)是一个硫代磷酸酯寡聚核苷酸，它与Bcl-2 mRNA有互补效应，可以下调Bcl-2。此药可增强标准化疗药物的抗肿瘤作用。该药物的Ⅰ期临床试验结果已发表，Ⅱ期临床的早期结果已在2005年ASCO会议上报告。病人按3：1的比例随机分组，大部分病人接受VP-16加卡铂加G3139的治疗，而小部分病人仅接受VP-16加卡铂的治疗。在ASCO会议上报告的有效率和生存期都不成熟。反义寡聚核苷酸有潜在的抗癌活性，提示Bcl-2是小细胞肺癌的一个合适的靶点。其他Bcl-2的小分子抑制剂也将进入临床试验。</font></div><div align="left"><b><font size="3">Hedgehog信号传导通路抑制剂</font></b></div><div align="left"><font size="3">在胚胎发育时期， sonic hedgehog信号传导通路为肺脏发育所必要。一些小细胞肺癌细胞株具有与呼吸道上皮细胞发育相似的重要的hedgehog信号传导通路，并使小细胞肺癌有神经内分泌分化倾向。这促进了对hedgehog信号传导通路抑制药物的研究，这些药物包括cyclopamine及其类似物KAADcyclopamine 。这些药物还没有进入临床试验，但期望明年或后年将进入临床试验。</font></div><div align="right"><font size="3">（戴文清，吴海鹰译自2006年ASCO年会教育专辑）</font></div></div>