江泽飞：乳腺癌药物治疗三大领域跨越发展（不知是否能对肺腺癌治疗有提示--大壮）

大壮 · 发表于 2008-3-8 23:52:55

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<div class="f_b14_lan" id="cont_title">江泽飞：乳腺癌药物治疗三大领域跨越发展 </div>
<div class="link_12_ju" id="cont_riqi">《中国处方药》网络版 [第58期]   发行日期：2008-1-30</div></div>
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    有人形容，乳腺癌的治疗就像展翅飞翔的雄鹰，每一年都有很大的进步。2007年，这个领域发生了什么，又改变了什么？     我们非常荣幸地邀请到了活跃在中国乳腺癌治疗领域的中青年专家、军事医学科学院附属医院（北京307医院）乳癌科主任江泽飞教授，专门就本刊读者所关心的2007年乳腺癌药物治疗的新进展和新观点进行讲述。
 
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     随着各种新的分子诊断、分类诊断技术不断地应用于临床，不同分期的乳腺癌患者都能得到有针对性的治疗，早期乳腺癌的治愈率更是可以达到90%。乳腺癌的治疗仍然以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。其中，乳腺癌的药物治疗仍然主要包括三个方面：化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗。2007年，这三个领域分别都取得了重要的进展，包括新的药物的问世、大型研究长期随访数据的发表以及治疗观念的改变等等。 化疗药物：突破瓶颈     化学药物在经过了上个世纪的蒽环类、紫杉类药物阶段之后，似乎进入了一个瓶颈，甚至有人认为，化学药物难以再研发了。但可喜的是，在蒽环类、紫杉类药物之后，乳腺癌治疗领域又有了像吉西他滨这样的新药，而且吉西他滨在乳腺癌治疗中的研究数据越来越多，也取得了很好的疗效。
     1.新药问世：埃坡霉素     2007年又有一种新的化疗药物问世——Ixempra（epothilone，埃坡霉素），这是一种新的细胞毒药物，由美国百时美施贵宝公司开发。埃坡霉素是近年来为数不多的在乳腺癌治疗领域、甚至是肿瘤治疗领域的一种新型细胞毒药物。     2007年ASCO会议上新公布的一项临床研究表明，埃坡霉素加希罗达治疗对蒽环类、紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者（难治性乳腺癌），与单用希罗达相比，可显著延长患者的病情无进展生存期。2007年10月16日，Ixempra已通过FDA的批准，作为单一用药或与希罗达联用，用于其他治疗失败的转移性乳腺癌患者。乳腺癌的化疗领域不仅突破了瓶颈，还有了新的治疗药物。     2.参与国际多中心临床研究     让我们感到骄傲的是，在埃坡霉素的开发过程中，我们中国的专家和医生较早的参与了进去，比如中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授和我们307医院，都参与了在美国FDA注册的埃坡霉素的全球临床研究，这也具有很大的意义，改变了我们之前的一些习惯性思维。之前的泰素和泰索帝，都是在国外进行了2、3年的临床研究、初步的研究数据发表、结果公布之后，我们中国才注册临床研究，使得我国的患者要延迟3～5年才能用到这些药物，甚至有些患者眼睁睁地看着这些药在国外做临床研究而无法用到这些药。以前我们总是要参考国外的数据，而现在不同了，我们与国外进行的是同步的临床研究，有关这些新药的数据将不再只是国外的数据，而是我们国内与国外共同研究的数据。这不仅可作为中国研究者在国际领域进行学术交流的宝贵的一手资料，也可作为中国药品上市审批部门进行上市批准的、非常有价值的参考数据，也避免了不必要的重复研究。     3.寻求最佳用药方案     在化疗领域的另一个进步就是：关于化疗药物的临床研究，不再只是由于某种药物的上市需求而进行的研究，而是很多由研究者发起的、出于纯科学目的、为了比较两种新药或治疗方案的疗效的研究。比如ECOG 1199研究，这是第1项直接比较含泰素和泰索帝3周或每周方案辅助治疗乳腺癌的Ⅲ期随机临床试验，评价在早期乳腺癌术后预防复发转移的患者中，泰素和泰索帝如何应用更有策略。2007年3月在第10届St Gallen乳腺癌会议上发布了该研究中位随访46.5 月的结果：①AC序贯泰素方案与AC序贯泰索帝方案两组无病生存率（DFS）相似（P =0.83）；②泰索帝3周方案优于泰素3周方案；③与AC序贯泰素3周方案相比，AC序贯泰素每周方案显示出改善DFS的趋势（风险比为1.2，P =0.06）。这些临床研究的目的不是为了某一种药物的上市获批，也不会受药厂市场行为的左右，而是研究者和临床医生为了寻求最佳的用药方案所进行的研究，从纯科学的角度对药物进行评价，这样的研究更具有科学价值和临床意义。     但是，也有一些新的研究表明，并不是新药对所有的患者都有益，这也是我们中国的专家平时经常讨论的问题：在临床实践中，如何最佳地运用临床研究数据。2007年10月11日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇文章，其研究结果表明，不同的雌激素受体、不同的癌基因HER2的表达，对紫杉类药物的应用很有指导意义。雌激素受体阳性的患者，如果HER2表达阴性，蒽环类药物加紫杉类药物治疗的获益并不明显。该研究的结果说明，并不是所有的患者都需要加用紫杉类药物，因为不是所有的患者能从紫杉类药物中获益。我们要选择更合适的患者，使用更合适的治疗方案。
 内分泌治疗：基本需求 vs. 更高追求     1.长期随访数据发表     1996年就开始的ATAC试验，对瑞宁得和三苯氧胺在预防乳腺癌复发方面的疗效进行了研究，是迄今为止最大规模的乳腺癌辅助治疗试验，有21个国家381个中心的9 366例绝经后乳腺癌患者参加，其中84%的患者为激素受体阳性的早期乳腺癌。于2001、2003以及2005年分别都发布了相关数据，推动了这个领域的革命性变化，推翻了“三苯氧胺治疗5年”的金标准。     ATAC试验是最早的乳腺癌术后直接、单独应用芳香化酶抑制剂进行辅助内分泌治疗的临床试验，试验的参加者为绝经后、可手术、并适合接受辅助内分泌治疗的浸润性乳腺癌患者，所有患者在进入试验前都已接受了根治性手术治疗，部分有指征的患者接受了化疗和（或）放疗。试验对服用三苯氧胺5年或服用阿那曲唑5年的辅助内分泌治疗进行了随机的对比。经过68个月的随访后，结果显示阿那曲唑组的无病生存率显著高于三苯氧胺组，同时阿那曲唑与三苯氧胺相比，乳腺癌患者的复发、远处转移和对侧乳腺癌的发生率都显著降低了。     2007年12月又发布了“ATAC 100”的数据，也就是ATAC研究随访100个月的数据。在肿瘤治疗领域，能对患者随访100个月，具有非比寻常的意义，因为这代表着很多患者在接受治疗后度过了10年的危险期而存活了下来。其结果表明，与三苯氧胺相比，阿那曲唑可以全面有效降低地乳腺癌复发及转移的风险，显著延长患者的无病生存期；即使在完成规范疗程4年以后，该药的保护效果仍可持续。此外，结果还表明，服用阿那曲唑的患者，在手术后9年，即完成规范疗程并停药4年之后，其减少复发风险的保护效果仍然持续存在。正是有了瑞宁得这样的新药的问世，才推动了内分泌领域的不断进步。     2. 改变治疗观念     去年的Gallen会议上，研究者们讨论了乳腺癌内分泌治疗的治疗窗，以前认为是5年，后来发现在内分泌治疗5年的基础上再用5年的来曲唑或者依西美坦，也就是10年的内分泌治疗的效果比5年更好。现在又有研究提出，将内分泌治疗延长到15年的疗效可能会更好，这也是一个治疗观念上的革命。以前的乳腺癌患者在手术之后一般进行2、3年的内分泌治疗便会停止，而现在新的研究结果将内分泌治疗的疗程延长到5、10年，甚至是15年，从而让激素反应型的患者，也就是适合进行内分泌治疗的患者可以获得20、甚至是30年的长期无病存活。我们现在面临的问题是，如何在这些患者中长期地、有效地、科学合理地延长使用内分泌治疗的疗程，使得这些患者的复发风险进一步下降。     此外，2007年12月份发表的一项研究发现，一味地延长老药的使用时间，比如三苯氧胺，可能意义是不大的。在内分泌治疗领域，三苯氧胺的基本地位仍然是得到认可的，但在不同的患者、不同的阶段，合理地使用更高一代的芳香化酶抑制剂，能使得患者获得更大的益处。在乳腺癌内分泌治疗领域，不能丢掉基本的需求（比如三苯氧胺），但也要合理地追求更高的追求（比如更高一代的芳香化酶抑制剂），获得更高的治愈率。     3.中国学者的贡献     我们国内的乳腺癌专家不仅在致力于多参与国际多中心的大型临床研究，也在努力针对国内乳腺癌患者的特殊性开展研究。当国外的研究者更多的关注绝经后老年患者的时候，我们国内的研究者在临床上面对着更多的年轻女性，所以国内的一些研究者，比如上海复旦大学附属肿瘤医院邵志敏，北京大学肿瘤医院的欧阳涛教授、徐兵河教授和我们307医院的学者，都在讨论这样一个话题：如何针对不同年龄的女性，制定出更合适的内分泌治疗方案，哪些人适合用芳香化酶抑制剂、哪些人适合先用三苯氧胺，哪些人可以进行卵巢功能抑制？在2007年9月份的乳腺癌大会上，我与邵教授、徐教授、欧阳教授等做了一场专题讨论，得出了基本的结果：不能等到年轻的患者老了之后才使用芳香化酶抑制剂治疗，也不能等到我们这些中青年医生老了之后才有机会给患者选择更好的治疗方案，也不能等到国外的数据出来之后才跟着选用别人的治疗方案，因为国外的乳腺癌患者以老年人居多，所以我们乳腺癌专业委员会在邵志敏主任委员的带领下，成立了一个中国乳腺癌临床协作中心（CBCSG），针对中国乳腺癌患者的特定的情况开展国内多中心临床研究，这也是国内乳腺癌临床研究领域在2007年的一个进步。
 分子靶向治疗：何必要等到复发？     1.1+1＞2的理想     分子靶向治疗于1998年、2001年、2002年以及2005年取得了一些阶段性的成绩，靶向HER2治疗的概念得到了证明，HER2的预后行为、HER2的预测行为也得到了证实。现在认为，HER2不仅仅是一个预测指标，同时还是一个预后指标，不仅仅是影响分子靶向治疗的选择，它也改变了患者的分期，改变了患者的预后，也改变了患者化疗和内分泌治疗的策略选择，这是2007年分子靶向治疗领域比较关注的一个热点。     分子靶向治疗药物赫赛汀依然是一个非常成熟的药物。按照以往的治疗观念，总是要等等化疗失败、乳腺癌复发之后才进行分子靶向治疗，虽然复发是可以治疗的，但是何必等到复发？也就是说不必等到化疗失败再给予分子靶向药物治疗，因为我们已经证明1+1＞2，也就是化疗药物（比如泰索帝）+分子靶向治疗药物（比如赫赛汀）联合应用的有效率大于两者单独应用的有效率之和，已经实现了1+1＞2的理想。     即使泰索帝加赫赛汀可以1+1＞2，但是并不是任何一种化疗药物加任何一种分子靶向药物都可以1+1＞2，也不是多使用一种化疗药物就可以使疗效继续增加。所以另外一个新的观点是，将来可能左手选择一个合适的化疗药物，右手选择一个合适的分子靶向治疗药物，而不能一味地在左手增加化疗药物，所以我也会在学术交流中强调：分子靶向治疗如何影响我们的思维方式，改变行为模式。这也是分子靶向治疗领域一个非常有意义的问题。     2.新的希望     分子靶向治疗领域除了赫赛汀之外，还有了像拉帕替尼（lapatinib）这样的新药，2007年3月13日，美国FDA批准其上市。临床试验证明，对于赫赛汀治疗后的、治疗失败的或者治疗后产生耐药的患者，拉帕替尼同样能取得良好的疗效，并且也证明拉帕替尼与希罗达联合治疗的疗效优于希罗达单药治疗。而且在拉帕替尼的全球性临床试验中，中国的专家又没有落后，而且入选的病例数都能排在前列，将来相关研究数据出来之后，也将会成为国内外的共同财富。     除了拉帕替尼之外，还有一个在研新药——惠氏公司的HKI-272引起了大家的关注，该药还没有上市，但是其疗效特别显著。我们在临床试验中发现，对某些赫赛汀治疗无效的患者，该药单用也显较好疗效。而且还有一点特别令人欣喜，该药有可能突破脑屏障。临床研究中发现，乳腺癌脑转移的患者在用了该药之后2～3个月，有些患者的脑转移瘤消失，这在之前乳腺癌脑转移患者的治疗中是很少能看见的，乳腺癌脑转移的堡垒已经开始瓦解。     此外，替莫唑胺，已经在原发性脑胶质瘤的治疗中表现出良好疗效的药物，也有研究证明其对乳腺癌脑转移有一定的疗效。在对乳腺癌的骨转移、肝转移的治疗逐渐克服和规范之后，乳腺癌脑转移的规范化治疗也在逐渐得到了重视，如何规范诊断、如何规范手术治疗以及药物治疗，成为如今比较关注的一个话题。
 推广指南共识 开展多学科协作     虽然乳腺癌的治疗药物不断地在更新换代，但是我们依然不能放弃一些基本的药物，而且我们也要追求更好地疗效。在面对大量的研究数据、大量的会议交流信息时，我们应该如何更好地利用这些信息，成为当今大家应该关注的问题。面对这一现象，我们国内的专家在孙燕院士和乳腺癌专业委员会指导下制定了中国的NCCN乳腺癌指南、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的乳腺癌专业指导原则、乳腺癌骨转移的专家共识等等诊疗指南，在面对如今信息资源异常丰富、学术会议交流活动越来越多的情况下，这样的指南和共识就更为有意义。在指南和共识方面，2007年我们推广的卓有成效。有了这些指南，医生和患者就有了选择最佳治疗方案的依据。     最后，我们还要呼吁，在乳腺癌的早期诊断和普查方面要更多的投入，晚期可以达到不错的疗效，但是早期我们可以治的更好；复发也可以治疗，但是何必要等到复发。乳腺癌的治疗应该要多学科协作，不能等到外科治疗失败后再由内科来治疗，而是倡导乳腺癌的系统治疗、系统管理。  （本刊记者于丽） 
专家简介     江泽飞，教授，主任医师，医学博士。现任军事医学科学院附属医院乳癌科主任，同时兼任中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员、中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心（CSCO）常务委员、中国食品药品监督管理局（SFDA）新药审评专家。    从事肿瘤内科临床及基础研究工作，专业重点为乳癌的临床研究。在乳癌的化疗、内分泌治疗和生物治疗方面积累了丰富的临床经验。曾在美国City of Hope国家医学中心肿瘤科和分子医学系从事肿瘤临床治疗和分子肿瘤学相关研究，应邀在纽约州立大学长岛癌症研究院作专场学术报告。2001年回国后致力于结合临床具体情况，引入国际最新治疗理念，开展乳癌临床研究，参加20多项国际协作抗癌新药临床研究，组织和参加国内多中心抗癌新药和乳腺癌治疗新方案临床协作。参与讨论修订并执笔完成2006年、2007年《中国版NCCN乳腺癌治疗指南》和中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病诊疗专家共识》。在国内外学术杂志发表文章180篇，获军队医疗成果一等奖1项和二等奖2项。</div>

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江泽飞：乳腺癌药物治疗三大领域跨越发展 （不知是否能对肺腺癌治疗有提示--大壮）

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