胃癌的分子靶向治疗研究进展

打倒癌症

靶向治疗制剂的高效低毒特性越来越引起临床医师的重视。<br/><br/>　　1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂<br/><br/>　　EGFR属ErbB家族的酪氨酸激酶受体，与肿瘤增殖、血管生成、肿瘤转移和抗细胞凋亡有关。进展期胃癌高度表达EGFR。针对EGFR进行靶向治疗，可以阻断肿瘤细胞信号传导通路，达到治疗目的。EGFR抑制剂包括胞外单抗(mABs)和胞内酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，前者有西妥昔单抗、EMD72000、ABX—EGF．后者有吉非替尼。西妥昔单抗在大肠癌细胞株中能够增加托泊替康和依立替康的抗肿瘤活性。依立替康是晚期胃癌最有效的治疗药物之一。EMD72000是具有高度亲和力的人源化IgG1单克隆抗体。I期临床试验显示EMD72000和西妥昔单抗在难治性大肠癌中的有效性相似，其在胃癌治疗中的I、I期临床试验尚在进行中，已将EMD72000与表柔比星、顺铂、卡培他滨组成的化疗方案用于治疗EGFR阳性的胃癌。ABX—EGF是人源化IgG2单克隆抗体，与EGFR有高度亲和力。临床试验发现很多酪氨酸激酶抑制剂作用于EGFR家族．其中的吉非替尼对胃癌是有生物学效应的。依立替康的活性代谢物能够增强胃癌细胞EGFR信号传导通路的活性．吉非替尼则会抵制这一效应。<br/><br/>　　2 血管生成抑制剂<br/><br/>　　大多数肿瘤(包括胃癌)，其血管的生成与肿瘤生长和转移有关。血管内皮生长因子(VEGF)是最有力且特异的血管源性因子。其在胃癌组织中的表达与胃癌复发和预后有关。研究表明，胃癌组织中EGFR通路的激活有助于血管生成．这是通过上调VEGF和神经纤维蛋白一1的表达来完成的，人源化单克隆抗体可直接作用于VEGF。贝伐单抗(阿瓦斯汀)是重组人源化抗VEGF单克隆抗体，其与依立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶组成的化疗方案已用于晚期大肠癌的治疗，其与顺铂、依立替康联合治疗晚期胃癌的I期临床研究已完成，16例可评价病例中完全缓解12例。胃癌组织中VEGF酪氨酸激酶抑制剂的抗血管生成效应已经在不同的亚临床肿瘤模型中得到证实。<br/><br/>　　3 细胞周期抑制剂<br/><br/>　　细胞周期调节蛋白依赖激酶(CDKs)是细胞周期的调节剂，可以作为耙向治疗的目标。CDKs抑制剂与放化疗序贯应用时表现更活跃。新型分子细胞周期素抑制剂(Flavopirido1)是一系列CDKs抑制剂，在微摩尔浓度时与CDKs竞争结合在ATP上。如果在化疗后序贯应用会促进化疗导致的胃癌细胞株的凋亡，但在化疗前或化疗时应用会拮抗化疗作用，一项I期临床试验发现，Flavopiridol、依立替康、顺铂联合用于晚期难治性胃癌的治疗，11例中完全缓解5例．部分缓解率比只联用顺铂或依立替康高。<br/><br/>　　4 细胞凋亡促进剂<br/><br/>　　jB核因子(NF—jB)是抗细胞凋亡信号．在胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌中表达增加。NF—jB的高表达与胃癌的预后差相关。NF—jB信号通路的激活能够刺激肿瘤细胞增殖，降低放化疗的有效性。在静止期细胞中，NF—jB介导的转录会被特异性的抑制蛋白所阻断。可通过抑制蛋白酶体介导的IjB降解阻断肿瘤生长。PS一341是这一蛋白酶体有效的选择性抑制剂，在难治性骨髓瘤中的疗效已被认可．在多种肿瘤(包括胃癌)的体外和鼠异种移植模型中表现出抗瘤活性。另一项I期临床试验显示，曾经化疗失败的晚期胃癌患者接受PS一341单药治疗，无完全缓解者，中位无进展生存期1．49个月。首次接受化疗的晚期胃癌患者采用PS一341与依立替康联合用药，完全缓解率为28％，中位无进展生存期3．59个月。研究者对配对的肿瘤组织活检标本进行基因序列分析．发现PS一341治疗后8对配对肿瘤组织中643个基因的表达发生了显著变化。<br/><br/>　　5 基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂<br/><br/>　　MMP负责结缔组织蛋白的降解，这些酶在细胞正常的生长分化和修复过程中发挥重要作用。异常MMP的表达会促进多种肿瘤局部浸润和扩散。胃癌组织中MMP-2、MMP-7、MMP一9和MMP一14过度表达，胃癌组织中MMP一2的表达与肿瘤进展和淋巴结的转移有着密切的联系。BB2516是一种口服吸收的MMP抑制剂(MMPI)．可减少TMK一1胃癌细胞株异种移植模型中肿瘤细胞的腹膜扩散。研究显示，用BB251 6治疗胃癌，32%的患者肿瘤纤维化包裹明显增加，26%的患者出血倾向减少，与基础标本相比．肿瘤间质纤维化组织明显增多。<br/><br/>　　6 其他靶向治疗制剂<br/><br/>　　其他的细胞靶点，包括组蛋白脱乙酰基酶、分子伴侣蛋白、细胞周期关卡蛋白(Chk1)，在维持促进细胞生存或细胞死亡信号通路的平衡中是非常重要的。针对这些靶点的靶向药物正在研发当中。p53基因主要参与细胞周期调节、细胞增殖和细胞凋亡。最近的序列测定研究表明，35%的胃癌患者有p53的突变(实际上p53的突变与胃癌的发生部位和胃癌的组织学亚型是相关的)，携带有突变p53的肿瘤特别抵抗化疗。这些肿瘤对化疗药物的抵抗是因为Chkl的作用，Chkl可以让细胞停滞在G2期，而不导致细胞死亡。UCN一01最近被认为是Chkl抑制剂。UCN—O1有增进依立替康诱导细胞凋亡的作用，但是UCN一01的全身毒性反应妨碍其应用。其他的Chkl抑制剂正在研发中。<br/><br/>　　总之，胃癌的I期临床和生物学行为使其适合进行分子靶向治疗。BB2516在晚期胃癌的治疗中有明显疗效。表皮生长因子受体抑制剂中的EMD72000、吉非替尼、Erlotinib，血管生成抑制剂中的贝伐单抗，细胞周期抑制剂中的Flavopiridol。细胞凋亡促进剂中的PS一341正处在临床研究之中。