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图片分析奥希替尼耐药后时间空间异质性及群里问题的补充

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发表于 2022-4-22 18:31:03 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国重庆
图1:奥希替尼一线耐药和二线耐药的区别


图2:奥西替尼的临床反应和对奥西替尼的耐药机制



说明:一项前瞻性II期临床试验中招募了34名EGFR晚期肺腺癌患者,数据跟踪了三年,其中包含一线奥希替尼二线奥希替尼治疗的患者,大部分在接受奥希替尼治疗的第一次和第二次进展时接受了活检,有的在死亡后进行了快速尸检。四名患者(LAT002、LAT006、LAT014 和 LAT021)同意采用快速尸检方案。

结果:临床的每个奥希替尼耐药前后发现了显著的突变异质性,93%的患者中发现了奥希替尼获得性耐药机制,其中两种或两种以上的耐药机制为73%。

在所有一线奥希替尼治疗的患者中都发现了获得性耐药机制,但是存在着巨大的异质性,例如:两名LAT016和LAT022患者具有明显的基因;AGK-BRAF和MKRN1-BRAF融合,其中LAT016患者,AGK-BRAF融合是在最初进展时在肺肿瘤中获得的,而不是在同时进展的肾上腺肿瘤中获得的。在肾上腺肿瘤第一进展时鉴定出MKRN1-BRAF融合,并在第二次进展时从肝活检中也测了出来。

图3: 一线奥西替尼治疗患者的奥希替尼耐药前和后肿瘤的克隆演变



图4:既往使用EGFRTKI的患者奥希替尼耐药前和后肿瘤的克隆进化



说明:对每个受试者的奥希替尼耐药前后的肿瘤的系统进行分析。每个有6到23个亚克隆。EGFR突变(L858R,缺失19和外显子20插入)存在于所有亚克隆中,LAT009携带种系EGFR、T790M突变,并在肿瘤进化后期发展出EGFR L858R突变,这些患者遗传了肺癌的易感性和致敏性EGFR突变的异质性发展。

所有RB1突变和几乎所有PIK3CA突变(N1044K和K111E)都是克隆的。克隆性RB1突变仅发生在两名与先前报告一致的小细胞组织学转化患者中。 TP53突变不是普遍克隆的。

图5:在奥希替尼耐药的情况下获得了多个拷贝数扩增,并且这种扩增的发展,与患者治疗周期缩短相关




图6(1-5):对进行性肿瘤的多区域和纵向采样表明,在一线奥西替尼治疗的患者中,MET扩增和获得性耐药存在显着的空间和时间异质性。



说明:

例如:在受试者LAT001和LAT006中,奥希替尼耐药首次进展后切除肿瘤,通过MET FISH检测后,LAT001的六个区域中有五个有不同程度的MET扩增,一个区域显示MET多表达,相反,在LAT006中,四个区域中的一个区域发现MET扩增,一个区域显示MET多表达。奥希替尼第二进展后,受试者LAT001参加了奥希替尼和赛沃替尼组合的I期临床试验。不幸的是,LAT001在2.5个月内对联合治疗产生了耐药性,并且肝脏进行性肿瘤的重复活检显示MET-D1246N突变,,这是对MET抑制剂的获得性耐药性突变。

受试者LAT006,在第二进展时重复活检未显示MET扩增,仅观察到MET多表达。随即接受卡铂、培美曲塞和派姆单抗联合治疗。有趣的是,在该方案进展后,肿瘤的活检又显示MET扩增。随后加入I期临床试验奥希替尼和savalutinib组合。但是,由于肝酶 3 级升高,他在第一个周期后无法继续。随后,他开始联合使用奥希替尼和克唑替尼,直到他患上软脑膜疾病。去世后,通过快速尸检获得的脊柱转移的没有显示MET或其他局灶性扩增的证据。总之,由于多区域使用MET FISH测试进一步验证了MET扩增的广泛克隆异质性。

例如:受试者LAT021在接受奥希替尼时首次进展时检测出MET多表达,而不是扩增。在第一次进展中,出现多个拷贝数扩增,其中包含CD274(PD-L1),PD-L2,JAK2和NFIB的基因。免疫组化分析显示,患者存在高PD-L1表达。在接受pembrolizumab治疗后效果良好。然而,在三个治疗周期后观察到多发性骨转移的进展。后进行MET FISH检测,发现除了PD-L1扩增外还显示出MET扩增。随后,开始使用奥希替尼和克唑替尼的组合治疗。

同样,在受试者LAT015中,在接受奥希替尼时,首次进展的多区域未显示MET扩增,MET  FISH检测显示3个位点有多表达,两个位点MET扩增。在奥希替尼的第二次进展中,MET FISH都有MET扩增。

图7:EGFR的扩增是对奥希替尼耐药的常见机制



EGFR 扩增经常与 EGFR 突变一起发生,因此,当仅分析治疗后的液体或组织活检时,很难确定EGFR扩增是奥希替尼获得性抗性的常见机制。在研究队列中,67%的患者在奥希替尼治疗前和后都发生了EGFR扩增。在发生奥希替尼耐药后,42%的之前没有EGFR扩增的患者和63%的之前存在的EGFR扩增患者显示出进一步的EGFR扩增。例如:LAT014,LAT017和LAT028。没有证据表明奥希替尼耐药时EGFR扩增的患者EGFR表达降低。此外,使用靶向和外显子组测序,发现突变的EGFR等位基因,而不是野生型等位基因,在奥希替尼耐药后进一步扩增。

因此,这些分析表明,尽管预先存在的EGFR扩增频繁,但EGFR突变等位基因的进一步扩增是对奥希替尼获得性抗性的常见机制。这个只是针对奥希替尼耐药后的分析,对于第一代和第二代TKI耐药后产生的EGFR扩增的增加并没有指导意义。

关于群里的提问对EGFR扩增的补充

1、原发就有的EGFR扩增这个是大概率的EGFR突变的患者都会有,而且有很多会随着治疗的过程而增加扩增比例和高表达的比例。扩增不是什么驱动基因,所以不要因为有扩增就放弃靶向药。

2、第一代和第二代靶向药耐药后的会产生EGFR扩增,这个扩增不管是不是会耐药都会产生,上面说了,在没有耐药的过程也会累积,所以不好判断是不是耐药的原因。目前看应该不是(看第二个图片的案例)。

3、EGFR扩增是不是第三代药的耐药原因,目前看应该是的。

4、当第一代药和第二代药耐药后有EGFR扩增,可以考虑阿法替尼或者阿法联合贝伐或者联合其他的EGFR抗体。这也是为什么很多人在耐药后没有790M,但是依然对阿法还有效果的原因之一。尤其是阿法联合单抗类。这种联合还可以继续累积790M。

5、奥希替尼耐药后,尤其是一线奥希替尼耐药后,产生扩增的概率是很高的,不管是MET、EGFR或者其他扩增,这也是说明奥希替尼耐药后,即使没有测出来MET扩增,也可以盲试MET抑制剂,或者EGFR单抗+阿法。

6、在化疗或者免疫后,依然有可能获得新的MET扩增。

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