Avelumab、帕博西尼和阿西替尼联合对非小细胞肺癌有效率较高

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一、背景

旨在评估PD-L1联合抗血管药物阿西替尼和CDK4 / 6抑制剂帕博西尼的方案的安全性和耐受性。这种组合基于几条证据线：

（1）VEGFR抑制剂与免疫调节作用相关。
（2）抗血管生成治疗可以通过产生促进细胞T细胞浸润改善抗PD1 / L1治疗。
（3）抗PD-L1治疗可使肿瘤对抗血管生成治疗致敏并延长其疗效。
（4）免疫检查点抑制剂与阿西替尼一起改善肾细胞癌的结局。


二、参与者特征

ECOG 表现状态为 0–1，先前治疗的方案≤2 ，血液指标、肝脏和肾功能正常，允许无症状（治疗或未治疗）脑转移的患者。以下是关键的排除标准：EGFR突变，ALK融合，ROS1融合（如果有测试结果）和MET改变（如果有测试结果）。需要持续抗凝治疗或有出血的患者也被排除在外。

三、方法


晚期非小细胞肺癌患者（无EGFR，ALK或ROS1改变，PD-L1 不受限制，≤2个治疗线），接受avelumab、阿西替尼和帕博西尼（3 + 3剂量递增设计）。通过静脉输注每2周进行一次适当的预用用。阿西替尼每天口服两次。帕博西尼在每个28天周期的第8-28天每天口服一次（剂量水平和起始剂量如何确定见表1）。


四、结果

1、在接受治疗的15名患者中：6名患者在剂量水平1（DL1）下接受治疗，6名患者在剂量水平2（DL2）接受治疗，3名患者在剂量水平3（（DL3）接受治疗。在DL1组没有发现限制性毒性（DLT）。在DL2组有一名患者对avelumab反应较大，有两名患者在DL3时患有DLT（一名患者的呼吸衰竭和第二名患者的红细胞减少贫血以及疲劳）。根据上诉方案，2级剂量最大耐受剂量。（avelumab 10 mg / kg静脉注射q2周，阿西替尼3 mg po bid和帕博西尼 75 mg po每日（7天休息/ 21天）.

2、在DL1组，四名患者到部分缓解（PR）（无进展生存期分别是：14周，24周，25周和144周以上），其中包括两名在pembrolizumab进展后的。在DL2组四名患者的病情稳定（SD），持续时间分别为：24周，27周，29周和64周。因此，15 例患者中有 8 例 （53%） 在a治疗中获益（SD ≥ 24 周/PR）。说明该三联药在NSCLC中显示出抗肿瘤活性，包括在pembrolizumab进展后的肿瘤中具有活性，其耐受性良好（图2）。



其中一名64岁女性，既往未接受过治疗，其PD-L1阳性率为60%，并且有ERBB2外显子20插入改变（表3）;她的肿瘤在影像学检查中显示出>80%的消退，持续的PFS超过2.5年（144周以上）。她也可能完全缓解，因为她肺部的残留疾病很小（但尚未进行活检）（图3）。其他三个PR的患者在IHC的PD-L1阳性率为0%，0%和70%。在达到PR的四名患者中，有两名的TMB均低于10个突变/ Mb（表3）。



五、副作用

可能与治疗相关的最常见的3级或更高不良事件是中性粒细胞减少症、高血压、淋巴细胞减少和贫血疲劳。其他3级或更高的不良事件包括呼吸衰竭、白细胞减少、腹泻、输注反应、丙氨酸氨基转移酶升高、体重减轻、高甘油三酯血症、低钠血症、血栓等。单次发生5级呼吸衰竭可能与药物有关，发生在一名有潜在心肺合并症的患者中。


总体而言，53%的患者（15名患者中有8名）获得了临床获益（SD≥24周和/或PR）（包括四名持续14至125周以上的PR）和四名SD≥6个月（持续24-64周）。其中两种PR发生在先前使用pembrolizumab进展的患者中，这表明avelumab与其他药物（阿西替尼和帕博西尼）之间可能存在协同作用。


文章参考：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.4635