Sitravatinib可能重新启动对 PD-1 抑制剂的肿瘤反应

锻正直

#ESMOTAT22跟踪: In early-phase trials, sitravatinib has shown signals   enhancing checkpoint inhibitor efficacy in #NSCLC progressing on immunotherapy, but confirmation of efficacy & tolerability adjustments are still needed.

在2022年ESMO靶向抗癌治疗大会上的两张海报展示表明，在服用抗PD-（L）1治疗进展后，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，用Sitravatinib治疗的I期和II期试验取得了令人鼓舞的结果。

"免疫疗法难治性NSCLC的治疗代表了一个真正的挑战，"来自德国格罗斯汉斯多夫德国肺研究中心北部气道研究中心Grosshansdorf的肺诊所的Martin Reck教授说。"尽管对多种免疫疗法组合进行了调查，但我们还没有看到令人信服的数据显示优于标准多西他赛，因此我们真的还处于起点。

Sitravatinib是是一种选择性激酶抑制剂，可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTKs），其中包括RET，TAM家族受体（TYRO3、Axl、MER）和split家族受体（VEGFR2、KIT），参与肿瘤微环境（TME）的免疫抑制，并可能介导对检查点抑制剂（CPI）治疗的耐药性的发展。假设Sitravatinib将在免疫治疗难治性NSCLC患者中重新建立TME的免疫原性，从而增强对CPI治疗的反应。

II期MRTX-500试验（NCT02954991）在68名既往CPI治疗临床获益的患者队列中更新的结果表明，使用Sitravatinib（120mg，每日一次）加nivolumab（每2或4周）作为二线或三线治疗与15个月的中位总生存期（OS）和56%的1年OS率相关（摘要43P）。中位随访时间为34个月。客观缓解率（ORR）为18%（其中两名患者达到完全缓解），中位缓解持续时间（DoR）为13个月。3-4级治疗相关不良事件发生在66%的患者中，最常见的（≥16%）是高血压和腹泻。Sitravatinib和nivolumab的不良事件相关停药率分别为21%和9%。

一项 Ib 期试验调查了Sitravatinib（每日 120 mg）与tislelizumab（每 3 周 200 mg）联合使用的情况，在47例患者中，中位随访时间为7.8个月，确诊的ORR为14%，中位DoR为7个月，中位无进展生存期为5个月。68%的患者出现≥3级不良事件;最常见的是高血压（19%）。

Sitravatinib加CPI治疗组合的临床疗效信号在这些早期试验中包含的重度预治疗免疫肿瘤学难治性患者中确实令人鼓舞，"Reck说。"有趣的是，tislelizumab作为联合活性与nivolumab非常相似，在两项试验中ORR约为15%。他继续说道："耐受性将成为在临床上使用Sitravatinib的关键考虑因素，在这些试验中，超过60%的患者观察到3级或更高的效果。3级高血压是一种副作用，与Sitravatinib在VEGFR2中的作用一致，因此可能需要修改剂量或时间表。此外，使用创新的生物标志物来识别将受益的患者至关重要。希望正在进行的III期SAPPHIRE试验（NCT03906071）的结果，该试验在随机设置中比较了Sitravatinib加nivolumab与多西他赛的组合，将为这种新治疗方法的临床潜力提供进一步的见解。