PROTACs通过靶向蛋白质降解起作用，对抗无...

锻正直

#ESMOTAT22跟踪: Developing therapies for cancers harbouring KRAS mutations has proven difficult, but PROTACs, acting via targeted protein degradation, may help combat previously undruggable proteins.

在2022年ESMO靶向抗癌治疗大会上展示的海报描述了一种新兴的治疗方式，该治疗方式可能能够解决具有挑战性的治疗蛋白质，例如在具有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的蛋白质（摘要28P）。

KRAS G12C突变被大约13%的NSCLC携带，但通过直接和间接方法治疗KRAS突变的尝试历来收效甚微。最近针对KRAS G12C亚型的选择性小分子抑制剂的发展令人鼓舞，然而，这些新药很可能会出现内在和/或获得性耐药性。中国研究人员正在研究使用蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）来降解KRAS G12C突变产生的泌尿激素蛋白。PROTACs技术看起来像哑铃一样。这一双功能分子通过一个连接器（linker）连接兴趣蛋白的配体以及E3泛素连接酶的招募配体。也就是说，PROTACs技术的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白。

瑞士圣加仑州立医院的Markus J?rger教授在评论这种方法时说："PROTACs的新颖而独特的作用模式可以促进它们在实体和血液系统恶性肿瘤中的潜在应用，特别是在难以治疗的情况下，包括标准治疗方案失败的（多）耐药性恶性肿瘤。这方面的成功，加上对600多种人E3泛素连接酶的功能和组织特异性表达的了解增加，可以大大拓宽PROTAC技术的可行性，实用性和选择性。