关注罕见突变！肺癌EGFR 20外显子插入突变新药盘点

奇迹资料室

本文来源：医学界罕见靶点生态圈

91奇迹引用的目的是为了进行肺癌相关科普知识传播。如无意中侵犯了您的权益，请联系我们，我们将予以删除。               


EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子，最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%，与经典突变患者的临床特征类似，常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。

然而，不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药，对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率（ORR）为0%，对二代TKI阿法替尼的ORR为11%，中位无进展生存期（PFS）小于2个月[4]。不过有研究显示，三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果，ORR为25%，中位PFS为9.7个月[5]。

与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似，EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳，有研究显示，总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月，EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]。

EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内，改变其蛋白构象，将α-C螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于TKI药物结合[7]。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用[8]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。

图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6]

然而，各国研究者并未停止探索，尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗，但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐，作为化疗失败后的二线治疗方案，分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]。

图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐

Amivantamab

Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增，通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]。

I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中，独立评审委员会评估的ORR为40%，中位缓解持续时间为11.1个月，临床获益率（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者）为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型，Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月（95%CI 6.5-10.9个月），中位总生存期（OS）为22.8个月（95%CI 14.6-未达到）。安全性方面，39%的患者出现了≥3级不良反应，最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。

图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图

Mobocertinib

Mobocertinib（TAK-788）是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI，在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变（包括20外显子插入突变）的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告，28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中，接受160mg/d的Mobocertinib治疗，ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%（范围：-100%至26.3%），中位PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6个月），因此，美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。

图4 Mobocertinib研究设计

正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性，中位既往治疗线数在PPP队列（接受过含铂治疗）和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%；中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月，EXCLAIM队列未达到；两队列的中位PFS均为7.3个月（95%CI 5.5-10.2个月）。安全性方面，≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（35%）、食欲下降（30%）、恶心（30%）和皮肤干燥（30%）[16]。

表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总

除了上述两种药物外，还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。

波齐替尼（Poziotinib）

波齐替尼是一种新型EGFR TKI，比一/二代TKI更小、更灵活，使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者，接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%，中位缓解持续时间为7.4个月（95%CI 3.7-9.7个月），中位PFS为4.1个月（95%CI 3.7-5.5个月）。最常见的≥3级治疗相关不良事件是皮疹（28%）、腹泻（26%）、口腔炎（9%）和甲沟炎（6%）[17]。

表2 波齐替尼疗效数据汇总

此外，有数个药物正在研究中，包括hsp90抑制剂AUY922、小分子TKI CLN-081、Tarloxotinib、BDTX-189均在临床研究中，期待后续数据的报道，为EGFR exon 20ins患者带来更多获益。


相关阅读：

武田EGFR20号外显子插入突变新药mobocertinib获FDA批准

Mobocertinib(TAK-788)，针对EGFR外显子20插入突变的靶向药

参考文献：
[1]Sabari JK,Heymach JV,Sandy B.Hitting the Right Spot:Advances in the Treatment of NSCLC With Uncommon EGFR Mutations.J Natl Compr Canc Netw.2021;19(Suppl_2):S1-S11.doi:10.6004/jnccn.2021.0200.
[2]Oxnard GR,Lo PC,Nishino M,et al.Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions.J Thorac Oncol.2013;8(2):179-84.doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18.
[3]Kobayashi Y,Mitsudomi T.Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal Perspectives for individualized treatment strategy.Cancer Sci.2016;107(9):1179-86.doi:10.1111/cas.12996.
[4]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
[5]Piotrowska Z,Wang Y,Sequist LV,et al.ECOG-ACRIN 5162:a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[abstract].J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9513.
[6]Wang J,Wang B,Chu H,Yao Y.Intrinsic resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer with activating EGFR mutations.Onco Targets Ther.2016;9:3711-26.doi:10.2147/OTT.S106399.
[7]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
[8]Vasconcelos PENS,Kobayashi IS,Kobayashi SS,Costa DB.Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations.JTO Clin Res Rep.2021;2(3):100105.doi:10.1016/j.jtocrr.2020.100105.
[9]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
[10]Yun J,Lee SH,Kim SY,et al.Antitumor Activity of Amivantamab(JNJ-61186372),an EGFR-MET Bispecific Antibody,in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC.Cancer Discov.2020;10(8):1194-1209.doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0116.
[11]Vijayaraghavan S,Lipfert L,Chevalier K,et al.Amivantamab(JNJ-61186372),an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody,Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis.Mol Cancer Ther.2020;19(10):2044-2056.doi:10.1158/1535-7163.
[12]Sabari JK et al.,Amivantamab in post-platinum EGFR exon 20 insertion mutation non-small cell lung cancer.J Thorac Oncol 2021;16(3):S108-S109.
[13]Doebele X,Riely GJ,Spira K,et al.First report of safety,PK,and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788(AP32788)in non-small cell lung cancer[abstract].J Clin Oncol 2018;36(Suppl):Abstract 9015.
[14]Neal J et al.,Safety,PK,and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 in NSCLC.J Thorac Oncol 2018;13(10):S599.
[15]Janne PA,Neal JW,Camidge DR,et al.Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[abstract].J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 9007.
[16]Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.
[17]Le X,Goldman JW,Clarke JM,et al.Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients[abstract].J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9514.