史美祺教授：EGFR-TKI相关性不良反应之间质性肺疾病管理篇

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本文来源：中国医学论坛报

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间质性肺疾病（ILD）是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。

针对EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用逐步增加，EGFR-TKI导致的ILD也成为临床面临的难点。

EGFR-TKI相关性ILD的发生机制主要包括：

? 肺泡II型上皮细胞表达EGFR，参与肺泡壁的修复，EGFR-TKI抑制肿瘤生长的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和损伤的修复而加重肺损害。

? EGFR-TKI可能引起肺泡和支气管上皮损伤和慢性炎症，从而引起肺纤维化。

? 部分ILD可能由于机体对EGFR-TKI的免疫介导的过敏反应所导致。

在此，江苏省肿瘤医院的史美祺教授做客中国医学论坛报，与我们分享临床工作中处理EGFR-TKI相关性ILD的经验。

史美祺教授：

主任医师，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员，中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员，江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

Q1：EGFR-TKI相关性ILD常见吗？有哪些临床症状？

EGFR-TKI不良反应主要包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎，部分患者还会出现肝损害和ILD。EGFR-TKI所致ILD的主要临床症状有咳嗽、胸闷、呼吸困难等，与普通肺部感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等相似。如果患者出现此类症状，近期使用过EGFR-TKI，我们特别要提高警惕，排除是否为EGFR-TKI相关性ILD。

不同的临床研究中，EGFR-TKI相关性ILD的发生率有所差异，在0%~5.3%，死亡率在0%~0.9%，总体来说发生率较低。

Q2：哪些人群更易发生EGFR-TKI相关性ILD？

EGFR-TKI相关性ILD的危险因素包括以下几点：男性；近期有放、化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；体力状态（PS）评分＞2分；有ILD病史；肺气肿或COPD史等。如果患者有上述危险因素，出现EGFR-TKI相关性ILD的可能性会增加，需要额外关注。

Q3：发生EGFR-TKI相关性ILD后，我们该如何应对？

临床上发生或怀疑ILD时，应停用EGFR-TKI；对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应开始糖皮质激素治疗。并根据临床症状对患者进行分级，采取相应的干预措施。

如果是1级的患者，密切监测其症状体征和血液学检查；如果达到2级以上，予以止咳、平喘、抗感染、氧疗等治疗；如果发生呼吸衰竭，需联合呼吸内科、ICU等专科医生，行机械辅助通气。

EGFR-TKI相关性ILD虽然发生率较低，但是一旦发生可严重威胁患者的生命。因此，我们应该尽可能选择引起ILD风险较小的药物。一代、二代、三代EGFR-TKI发生ILD的概率有所差异，第一代TKI吉非替尼的ILD发生风险相对较高，而第三代TKI奥希替尼的不良反应发生率较低。

Q4：发生ILD后，还能再次使用EGFR-TKI吗？

如果经过停药以及相关治疗后，症状得到好转，我们是否能够再次使用EGFR-TKI，是许多临床医生关心的问题。在肺部损害缓解前，我们不主张再使用EGFR-TKI，1级~2级患者，待肺部损伤消退或治愈，充分评估获益和风险后再决定是否使用，建议3级以上患者永久停药，患者的安全是最重要的。

专家总结

总体来说，ILD发生率低，但是病情发展迅速，病死率高。因此，早期发现识别并及时采取相应的干预措施至关重要。预防方面，应尽量避免高危患者，选择ILD发生风险相对较低的药物。对于服用EGFR-TKI过程中出现咳嗽加重、呼吸困难等症状，应及时想到ILD，加强监测、及时处理以降低病死率。