碱性磷酸酶(ALP)升高是 NSCLC 对艾乐替尼反应的预测因素吗...

锻正直

编辑：锻正直

一、案例

2021年2月，一名51岁女性（家庭主妇）出现干咳、呼吸困难3个月，胸部不适，体重减轻（前4个月体重5公斤）。她不吸烟，总体健康，没有服药，也没有癌症家族史。胸片 (CXR) 显示左上叶 (LUL)（直径 6 厘米）有磨玻璃影 (GGO)，双肺中弥漫着较小的 GGO。怀疑是肺炎，她接受了抗生素治疗。一个月后，她接受了后续 CXR，结果显示双肺有 LUL 和弥漫性 GGO（与一个月前看到的相同混浊）。为了进一步检查，患者接受了胸部计算机断层扫描（CT），结果显示一个大小为 8.7 cm × 4 cm 的 LUL 肿块，双肺弥漫性 GGO（最大直径 1 cm）和纵隔淋巴结肿大（双侧）。通过对 LUL 肿块进行活检进行支气管镜检查。病理结果显示肺源性腺癌。头部的磁共振成像（MRI）显示没有脑转移的证据。血常规和其他指标抽血检查，包括 ALP，均在正常范围内。

推定的临床诊断为 T4 N2 M1 期（4 期（转移性））非小细胞肺癌。ALK重排分子检测呈阳性。2021 年5 月，患者开始艾乐替尼治疗（600 mg BID）。开始治疗三周后，患者报告呼吸困难和胸部不适有所改善，咳嗽减少。实验室检查显示全血细胞计数在正常范围内，但血生化显示 ALP 升高 815 U/L（正常范围30-120 U/L）、AST 60 U/L（正常范围0-35 U/L）、ALT 86 U/L（正常范围 0–45U/L），钙 7.6（正常范围 8.5–10.5 mg/dL），钾 5.7（正常范围 3.5–5.0 mg/dL）和尿素 53.2（正常范围 17–4.3 mg /dL)。胆红素在正常范围内。三周后，血生化检查显示 ALP 139 U/L、AST 33 U/L 和 ALT 38 U/L。随访期间的血液检查显示 ALP、AST 和 ALT 均在正常范围内。（当ALP升高时，必须排除骨转移、胆结石、肝炎、肝硬化、严重感染和怀孕等原因。在此案例中，临床环境和适当的影像学研究排除了这些原因）。

图 1.在开始使用艾乐替尼之前的PET-CT（2021 年 4 月 29 日），1A红色方块中的肿瘤，开始使用艾乐替尼后, CT 扫描（2021 年 7 月 12 日）左肺肿块直径减小（1B红色方块），同时 ALP 值升高并随后正常化。

二、过程

上述患者的ALP 升高至正常上限的 6 倍以上，这在极少数情况下是由治疗期间的 TKI（ALK抑制剂）引起的。ALP 可在不同情况下升高，包括从肿瘤疾病恶性扩散到肝脏和骨骼以及胎盘和肠道疾病。作为 TKI 不良反应的 ALP 升高通常发生在治疗后 3 个月。在大多数情况下，停止治疗可以逆转这些异常。尽管 ALP 升高到严重水平，但已知 ALP 会因艾乐替尼治疗而升高，也没有因此停药，在 3 周的随访中，患者的疾病反应迅速，包括广泛转移性疾病的完全缓解和原发肿瘤的大小显着减小，同时血清 ALP 恢复到正常范围（图 2）。

在这种情况下， ALP 的升高可能是肿瘤组织破裂和破坏的结果，这是对治疗早期反应的迹象，以及肿瘤溶解综合征 (TLS)。TLS 导致由快速肿瘤破裂引起的化学异常（高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症）。TLS 最常见于治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。也有研究表明，在极少数情况下，ALP 可能因肿瘤组织破裂而升高。此外，在这种情况下 ALT 和 AST 的升高可能是有毒组织排泄到血液中的结果——这种病因与降低至正常值一致，而原发肿瘤的大小随着转移瘤显着减小发现。

三、结论

在以上案例中，描述了使用艾乐替尼 (Alecensa) 治疗期间发生碱性磷酸酶 (ALP) 升高的病例，该药物用于治疗ALK突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。一名患有广泛转移性疾病的 51 岁女性在很短的时间内对艾乐替尼治疗表现出快速而显着的反应，伴随着 ALP 快速升高至正常上限（3 级）ALP 的 6 倍以上，降至在开始治疗后 3 周内在正常范围内，无需任何剂量调整。

患者的癌症治疗时间线和艾乐替尼诱导的 ALP 升高。该疾病的显着和快速反应提出了一个问题，即发生的 ALP 恶化是否是与 TKI 相关的毒性（尽管在以前的研究中没有报道升高到这样的水平），或者它是否是预测对基于 TKI 的治疗的显着肿瘤反应。已经表明，在使用新的 TKI 和免疫疗法进行治疗时，罕见不良事件的存在和严重程度可能是异常反应的预测因素。

四、名词备注：

1、Alectinib (Alecensa) 是一种第二代、高选择性和强效的中枢神经系统 (CNS) 活性 ALK 抑制剂，可抑制肿瘤增殖，对多种 ALK 突变具有特异性活性。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准艾乐替尼作为 ALK 突变转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，来自 3 期 ALEX 试验的数据。在该研究中，在 ALK 突变阳性晚期非小细胞肺癌患者中，每天两次口服艾乐替尼 600 mg 与每天两次口服克唑替尼 250 mg 相比，艾乐替尼在 12 个月时的无进展生存期显着提高。

Alectinib 与丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和胆红素的适度升高以及治疗期间的肾功能不全有关（不到 3% 的患者）。在极少数情况下，艾乐替尼可能会导致碱性磷酸酶 (ALP) 升高。在所有报告的具有大于 2 级毒性的副作用中，升高的 ALP 占这些病例的不到 1%。

2、ALP 存在于细胞膜的外层，在碱性 pH 值下催化细胞外环境中有机磷酸酯的水解。它的半衰期为 7 天，循环中 80% 以上的 ALP 来源于骨骼、肝脏和肠道。

文章参考：https://doi.org/10.3390/curroncol29010016