ALK融合相关药物

过气的少爷

在中国人的肺腺癌当中，大约有4%的患者有ALK重排，并且中年不吸女性烟患者中这一比例要大很多。间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。
ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率极低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是有必要测ALK基因或直接盲试一代ALK抑制剂的。
目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。
临床上ALK通常的确诊检测方式可以通过聚合酶链反应（PCR）与高通量测序（NGS）前者准确率较差但价格低廉，后者准确率较高但价格稍高。但后者的能够一次性对多个靶基因进行准确检测,具有所需样本量小、敏感性高、平均检测成本低等优势。检测可以是胸腔积液、病理穿刺取到的活检、外周血，其中以病理穿刺取到的活检初检率和准确率最高，外周血在未出现大面积或远端转移的情况下准确率较差。
针对ALK阳性的肺癌患者可以选择克唑替尼作为一线治疗药物。克唑替尼具有ALK、ROS1、CMET三个靶点。克唑替尼治疗ALK重排的非小细胞肺癌客观缓解率达66%，无进展生存期为10.2个月，能够显著改善患者的生存期及生活质量。
克唑替尼的使用剂量一般分为200mg*2每天和250mg*2然而靶向药物不可避免的会出现耐药。克唑替尼也不例外。对于克唑替尼的耐药分为局部进展和暴发性进展。
对于克唑替尼的局部性进展要分情况讨论，对于肺部患慢性进展可以继续用药观察，对于转移灶的缓慢进展可与主治大夫协调用药，对于脑转移的肺癌患者需要分情况讨论，针对三个以下实体肿瘤的脑转移患者，可以采取精确放疗控制脑部病情加继续服用克唑替尼，针对多发脑转移及脑膜转移的患者建议尝试入脑效果强的二代靶向药物，二代靶向药物能够有效的穿透血脑屏障改善患者的生存质量。
针对克唑替尼的爆发性进展建议直接更换治疗方案，可选择化疗或针对克唑替尼耐药以后的二代靶向药物。，但建议首选二代靶向药物。
针对克唑替尼耐药的后续ALK抑制剂有四种分别为：
1、艾乐替尼（Alectinib，代号CH5424802）
效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。
2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）
布加替尼的姐妹药，对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，有说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐、乏力和肝功能异常。相比较同类ALK二代靶向药而言副作用大耐受性差的患者慎用。
3、布加替尼（AP26113）
一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，效果是克唑替尼的10倍，可强效抑制克唑替尼的耐药突变但针对T790M突变效果微弱可忽略不计。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
    但切记服用此药需要做计量爬坡，正常爬坡可以从30mg或者60mg爬坡，但个人建议为了保险起见60mg爬坡患者需要在前两周同时服用弱糖皮质激素类药物，此举是为了预防前期可能出现的间质性肺炎，爬坡每三到四天一递增每次建议递增30mg，此药正常计量为180mg，针对某些情况下的进展尤其是脑部进展可以通过加量获得收益（猜测可能是由于血脑屏障的阻隔使得IC50值低于所需浓度），多数患者能耐受240mg，部分患者能耐受300mg。
4、恩沙替尼（X-396）
恩沙替尼针对ALK靶点的治疗能力较强，能够抑制克唑替尼耐药之后的突变，但入脑效果相对其它二代药并不突出，。每天口服计量为225mg，克唑替尼耐药后的缓解率80%，但脑转患者效果差。最常见的副作用为皮疹严重皮疹概率为10%。
针对ALK二代药物的耐药后续ALK抑制剂还有：
1、劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）
该药是ALK阳性第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果，针对AP26113耐药的病人通过随访统计有效率超过60%。但副作用也相对较大，出现过患者不可耐受的情况。
针对ALK三代抑制剂的后续药物：
1、TPX-0131，目前唯一在一期临床中的药物，其IC50值在体外细胞系研究和动物实验中的结果高度接近，均表现为对ALK野生型和多种单突变及多种复合突变敏感。其中不乏G1202R+L1196M、G1202R+C1156Y、L1196M+L1198F等复合突变。通过动物实验的预测计量为50mgbid或100mgqd。
2、NUV-655另一款值得期待的ALK四代在研药物，研究表明其对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A等都显示出了较强的活性。预计其将在2022年上半年进入一期临床。
针对ALK阳性的患者，新药还在研发过程中相信在不远的未来，还会不断有好消息传来。