浅谈ALK融合检测思路和用药选择

过气的少爷

我是少爷，也是一名普通的患者家属，母亲患病为肺腺癌ALK融合。今天在此我也想跟大家分享一下我所了解到的ALK融合的治疗思路和看法，因为很多患者及其家属对这个病的了解有限，因此我不会说的太深奥。
首选是如何确诊ALK融合，ALK融合多数是发生在不抽烟的中年女性肺腺癌患者中，但极少数的肺鳞癌也存在ALK融合。对于非小细胞肺癌ALK的确诊方式有三种检测方法分别为免疫组化法、荧光原位杂交法、基因检测（一代为PCR、二代为NGS），目前医院常用的检测方法为免疫组化法和一代测序法PCR，这两种方法都有一定的局限性，免疫组化只有在强阳性即3+的前提下与基因检测的一致率才能达到百分之九十以上+一致率只有百分之五十五左右，1+一致率只有百分之十五左右，因为ALK融合的靶向药价格高昂还是建议在两个加号以下的情况下在考虑别的方法确定一下以便尝试ALK靶向治疗。PCR检测的优点是准确率高，但是对检测要本要求高，蜡块等组织由于DNA的降解会使得PCR的检测存在假阴性。目前通过NGS是ALK融合基因检测的主要方式之一在准确率和组织要求上更加合适。检测需要注意的是咱们送检的标本，送检的标本可以是肿瘤组织、胸水癌细胞、外周血（静脉血）但我建议ALK融合的患者还是以检测肿瘤组织为准，其它检测可能存在假阴性的可能。
其次是ALK的治疗，针对ALK融合的患者无脑转的情况下建议首选克唑替尼靶向治疗，有脑转的情况下如果病灶在三个以下且位置合适可以考虑伽马刀、射波刀等精准放疗方式化疗后克唑替尼治疗，脑部多发转移的可以考虑全脑放疗后克唑替尼治疗或直接选择入脑效果好的ALK二代靶向抑制剂如布加替尼、艾乐替尼，如果考虑生活质量的前提下个人更倾向脑部多发转移的患者直接尝试ALK的二代抑制剂。
再次是克唑替尼耐药后的治疗策略，克唑替尼的耐药可分为局部耐药和全身进展，局部耐药又分为脑部转移和其它部位的转移，对于脑部的主要是由于克唑替尼的入脑效果差造成的可以考虑局部放疗处理，其它部位的转移根据实际情况而定例：局部骨转移患者选择放疗，其它局部进展和全身进展可以考虑更换ALK二代抑制剂，在这里ALK融合的耐药机制相对复杂，有近一半的概率不是在ALK通路，但个人意见还是首选ALK二代抑制剂，如果ALK二代抑制剂无效，可以选择化疗一到两次稳定病情但在此之前建议先做了基因检测尤其是想通过外周血做基因检测的患者，这里插句嘴二代抑制剂无效的情况可能存在多种因素，不一定就是患者本身耐药突变不在ALK通路上，举个例子可能是患者尝试的二代药对耐药突变无效例如克耐药后产生G1202R突变艾乐替尼就对其无效。我说一下ALK二代抑制剂的选择，目前常见的ALK二代抑制剂有色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、恩沙替尼四种，均已在国内上市，所以针对药物的选择上很多病人及其家属一片茫然，下面我给大家分析一下目前四种药物的入脑效果排序艾乐替尼> 布加替尼后面的更低就不做推荐了,所以有脑转移的患者优先选择艾乐替尼、布加替尼，目前是已知的ALK融合的靶向药肝脏毒性最大的药物，所以对肝功能较差的患者不予推荐，还有色瑞替尼和布加替尼的核心架构相同所以不建议其中一种药耐药后换药尝试。其它例如复瑞替尼、CT-707等国产ALK二代抑制剂也在临床中。
再次，对于ALK二代抑制剂的耐药，首选劳拉替尼，在劳拉替尼无效的情况下首选化疗，劳拉替尼也是目前唯一的ALK三代抑制剂，能够有效抑制二代靶向药产生的如l1171N、G1202R等突变，但需要格外注意长期高剂量服用布加替尼的患者会对劳拉替尼的有效率大打折扣，猜测可能是高剂量的布加替尼本身对诸如G1202R相对敏感所以产生新的耐药突变导致劳拉替尼无效，这种患者常见于吃240mg及以上的患者。
针对劳拉替尼的耐药有可能存在回吃克唑替尼的可能性，但风险稍大不建议单独使用，多数患者还是可以尝试劳拉替尼联合克唑替尼吃法继续靶向治疗，也有尝试艾乐替尼、布加替尼、塞卡替尼、舒尼替尼等靶向药的联合治疗方式作为治疗方案。
还有需要强调一点只有ALK融合基因突变才有效，ALK点突变对ALK抑制剂不敏感，只能选择放化疗的治疗方式。
最后说说大家期待的ALK四代药，作为ALK的希望TPX-0005也是ALK第一款进入临床的第四代抑制剂已经宣布对ALK融合基因无效，接下来的期望首先集中在TPX-0131其对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/C1156Y等均显示了较强的抑制活性，目前其也进入了一期临床试验。还有就是NUV-655也是一款值得期待的四代药体外实验同样对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F等耐药突变显示了较强的活性，预计2022年前半年就能进入临床。
ALK融合的非小细胞肺癌作为钻石突变，新的治疗药物也在不断更新，只要我们坚持就能够看到新的奇迹。希望大家采取正确的方式一起努力走的更远。